【药品名称】 通用名称： 马来酸依那普利片 商品名称： 必唯 马来酸依那普利片 10mg*16片 拼音全码： XiangJiang MaLaiSuanYiNaPuLiPian 10mg*16Pian

【主要成分】 本品主要成分为马来酸依那普利。

【性状】 本品为白色片。

【适应症/主治功能】 用于治疗： 1．各期原发性高血压 2．肾血管性高血压 3．各级心力衰竭对于症状性心衰病人，也适用于：提高生存率 ；延缓心衰的进展 ；减少因心衰而导致的住院。 4．预防症状性心衰对于无症状性左心室功能不全病人，适用于：延缓症状性心衰的进展 ；减少因心衰而导致的住院。 5．预防左心室功能不全病人冠状动脉缺血事件，适用于：减少心肌梗塞的发生率 ；减少不稳定型心绞痛所导致的住院。

【规格型号】 10mg*16片

【用法用量】 本品的吸收不受食物的影响，因此餐前、餐中或餐后服用均可。 原发性高血压： 根据高血压的严重程度，起始剂量为10毫克至20毫克，每日1次。对轻度高血压，建议起始剂量为每日10毫克。治疗其它程度的高血压，起始剂量为每日20毫克。常用维持剂量为每日20毫克，根据病人的需要，可调整至最大剂量每日40毫克。 肾血管性高血压： 因这类病人的血压和肾功能对血管紧张素转换酶抑制剂可能特别敏感，应从较小的剂量(如5毫克或以下)开始治疗。然后根据病人的需要再对剂量加以调整。对于多数病人，服用20毫克本品，每日一次可收到预期的疗效。对近期使用利尿药治疗的高血压病人，建议慎用此药(见下一节)。 与利尿剂联用治疗高血压 开始服用本品后，可能发生症状性低血压，对于近期用利尿剂治疗的病人这种可能性更大。因这些病人可能有血容量不足或失盐，因此建议慎用。在开始服用2～3天前，应停用利尿剂治疗。如不可能，应从小剂量(5毫克或以下)开始，以确定其对血压的起始效应，然后根据病人的需要对剂量加以调整。 肾功能不全的用量： 一般来说，应延长马来酸依那普利的服药间隔时间和/或减少其服用剂量。 请参阅注意事项：血液透析的病人 依那普利是可透析的，非透析期中的剂量应根据血压反应的情况来调整。 心力衰竭/无症状性左心室功能不全： 有症状的心衰或无症状的左心室功能不全病人，起始剂量为2.5毫克，并应在密切的医疗监护下服用，以确定其对血压的起始效应。通常与利尿剂(如合适的话，与洋地黄)合用治疗症状性心衰。在治疗心衰开始后，如果没有发生症状性低血压或症状性低血压已得到有效的处理，应根据病人的耐受情况将剂量逐渐增加到常用的20毫克的维持量，一次或分两次服用。这一剂量调整，可经过2～4周的时间完成，若仍存在部分的心衰体征和症状，剂量递增过程还可以加快。对于有症状的心衰病人，这种剂量方案可有效地减少死亡的发生。 因曾有发生低血压和随后导致肾衰(更罕见)的报道，所以，在开始本品治疗的前后均应密切监测血压和肾功能(见注意事项)。对用利尿剂治疗的病人，应在开始治疗前尽可能减少利尿剂的剂量。开始用本品后出现低血压，并不表示在本品的长期治疗中将再发生低血压，也不防碍此药的继续使用。血清钾也应予以监测(参见药物的相互作用)。

【不良反应】 已证明一般情况下马来酸依那普利耐受性良好。在临床研究中，马来酸依那普利副作用的总发生率与安慰剂相似。大多数副作用均性质轻微而短暂，不须终止治疗。下述副作用与应用马来酸依那普利片有关： 1．晕眩和头痛是较常见的副作用。2%～3%的病人报告感觉疲乏和虚弱。少于2%的病人报告发生其它副作用，包括低血压、直立性低血压、晕厥、恶心、腹泻、肌肉痉挛、皮疹和咳嗽、肾功能障碍、肾衰和少尿罕见。 2．过敏/血管神经性水肿有报道在面部、四肢、唇、舌、声门和/或喉部发生血管神经性水肿，但罕见(参阅注意事项)。 3．在临床对照试验中或药物上市后发生的极罕见副作用有： ⑴心血管系统心肌梗塞或脑血管意外，可能继发于高危病人的血压过低(参阅注意事项)。胸痛 ；心悸 ；心律失常 ；心绞痛 ；雷诺现象。 ⑵胃肠道系统肠梗阻 ；胰腺炎 ；肝功能衰竭 ；肝炎—肝细胞性或胆汁郁积性 ；黄疸 ；腹痛 ；呕吐 ；消化不良 ；便秘 ；厌食 ；胃炎。 ⑶神经系统/精神方面抑郁 ；精神错乱 ；嗜睡 ；失眠 ；神经过敏 ；感觉异常 ；眩晕 ；异常梦。 ⑷呼吸系统肺浸润 ；支气管痉挛/哮喘 ；呼吸困难 ；流涕 ；咽痛和声嘶⑸皮肤多汗 ；多形性红斑 ；剥脱性皮炎 ；Steven-Johnson综合症 ；毒性表皮坏死松懈 ；天疱疮 ；瘙痒 ；荨麻疹 ；秃发 ⑹其它 阳痿 ；潮红 ；味觉改变 ；耳鸣 ；舌炎 ；视觉模糊 曾报道一种具有部分或全部以下症状的症候群：发热、浆膜炎、血管炎、肌痛/肌炎、关节痛/关节炎、抗核抗体阳性、血沉增快、嗜酸性粒细胞增多和白细胞增多，也可出现皮疹，光过敏及其它皮肤病的表现实验室检查 临床上实验室标准参数的重要改变极少与服用马来酸依那普利相关，但有血尿素和血清肌酐升高、各种肝的酶类和/或血清胆红质增高。这些常在停用后恢复。也曾发生过高血钾和低血钠。 还曾报道过血红蛋白和血细胞比容降低者。 自马来酸依那普利上市后，曾报告少数病例发生中性白细胞减少、血小板减少、骨髓抑制和粒性白细胞缺乏，不能排除这些情况与马来酸依那普利的使用有关。

【禁 忌】 对本品任何成分过敏的病人，或以前曾用某一血管紧张素转换酶抑制剂治疗而有血管神经性水肿史的病人，以及有遗传性或自发性血管神经性水肿的病人，禁用本品。

【药物相互作用】 1.降压治疗 悦宁定本品与其它降压药物同时应用时可发生迭加作用，尤其是同时应用利尿剂。 悦宁定本品与受体阻滞剂、甲基多巴或钙通道阻滞剂合用能增强降压疗效。 神经节阻滞剂或肾上腺受体阻滞剂与悦宁定本品合用时，要小心观察病人的情况。 同时应用悦宁定本品可以减轻噻嗪类利尿剂引起的血清钾降低。 依那普利马来酸盐和下列化合物的药物相互作用没有临床意义：氢氯噻嗪、呋塞米、地高辛、噻吗心安、甲基多巴、华法林、吲哚美辛和舒林酸。普萘洛尔与依那普利马来酸盐合用降低依那普利拉的血清浓度，但这并没有任何临床意义。由于在动物中西咪替丁与依那普利马来酸盐没有任何相互作用，所有在人体中没有可预期的药物相互作用发生。2.血清钾 在临床试验中，血清钾一般都保持在正常范围内。单独用悦宁定本品治疗高血压病人48周后，可见血清钾平均升高约0.2mEq/L。在用悦宁定本品加一种噻嗪类利尿药治疗的病人中，利尿药的排钾作用常因依那普利的作用而减弱。 悦宁定本品和排钾利尿药一起使用，可以减轻利尿药引起的低血钾 发生高血钾的危险因素包括有肾功能不全、糖尿病和同时用保钾利尿药(如安体舒通、氨苯喋啶或阿米洛利)、补钾制剂或含钾代用食盐。 使用补钾制剂、保钾利尿药或含钾代用食盐(特别是肾功能不全的病人)可引起血清钾显著升高。 如认为同时应用上述药剂是合适的，使用时应谨慎，并经常监测血清钾。 3.血清锂 同用其它排钠药一样，锂清除率可能降低。因此，如服用锂盐，应仔细监测血清锂浓度。 4.非甾体类抗炎药 对于一些肾功能不全的病人，血管紧张素转换酶抑制剂与非甾体类抗炎药合用时，可能导致肾功能进一步减退。这一作用通常是可逆的。

【注意事项】 1．症状性低血压 症状性低血压极少发生于无并发症的高血压病人，服用马来酸依那普利的高血压病人，由于利尿剂治疗、饮食限盐、透析、腹泻或呕吐等而致血容量不足，则较有可能发生低血压(请参阅药物的相互作用和副作用)。在无论是否伴有肾功能不全的心衰病人中，曾观察到症状性低血压的发生。心衰程度较重的病人，发生的可能性最大，这从用大剂量利尿剂、低血钠或机能性肾功能不全就能反映出来。这类病人应在医疗监测下开始治疗，而且每当调整马来酸依那普利或/和利尿剂的剂量时，都应密切随访观察。同样的处理也适用于患缺血性心脏病或脑血管病的病人，因为在这些病人中血压下降过多可能导致心肌梗塞或脑血管意外的发生。如果出现低血压，病人应仰卧，必要时静脉输注生理盐水，短暂性低血压反应并不是继续用药的禁忌症。通常在扩充血容量后，一旦血压上升，便可给药。一些血压正常或偏低的心衰病人，服用后，可能出现全身血压进一步下降。这种作用是预料中的，且通常不必因此而停止治疗。如低血压出现症状，则有必要减少剂量和/或停止使用利尿剂和/或本品。 2．主动脉瓣狭窄/肥厚型心肌病 与所有的血管扩张剂一样，血管紧张素转换酶抑制剂用于左心室流出道梗塞的病人时，应该谨慎。 3．肾功能不全 用血管紧张素转换酶抑制剂开始治疗后发生的低血压，可使一些病人的肾功能进一步受到某些损伤，已有报道这种情况引起急性肾功能衰竭，但通常都是可逆的。肾功能不全的病人可能需要减少剂量和/或减少用药的次数(请参阅剂量和用法)。一些双侧肾动脉狭窄或独肾且肾动脉狭窄的病人，曾出现血尿素和血清肌酐增高，通常停止治疗可获逆转 ；对于肾功能不全的病人更是如此。某些以前没有明显的肾脏疾病的病人，当同时使用马来酸依那普利和利尿剂时，通常有轻度和一过性的血尿素和血清肌酐的升高，可能需要减少剂量和/或停用利尿剂和/或马来酸依那普利。 4．过敏性/血管神经性水肿 据报道，使用血管紧张素转换酶抑制剂(包括马来酸依那普利)的病人，偶有报告发生面部、四肢、唇、舌、声门和/或喉的血管神经性水肿者，这可在治疗期的任何时间发生，这时应立即停用本品，并给予适当的监护，以保证在病人出院之前症状完全消退。尽管抗组织胺药物对解除症状很有用，但当肿胀局限于面、唇部位时，一般可以不经治疗而消失。血管神经性水肿伴有喉部水肿可能导致死亡。当水肿发生在舌、声门或喉部时，可能引起气道阻塞，应立即给予适当治疗，包括诸如皮下注射1：1000肾上腺素溶液(0.3毫升～0.5毫升)和/或立即采取保持呼吸道通畅的措施。据报道，与非黑色人种相比，黑色人种服用血管紧张素转换酶抑制剂造成血管神经性水肿的发生率要高。有与血管紧张素转换酶抑制剂治疗无关的血管神经性水肿病史的人，在使用血管紧张素转换酶抑制剂时，发生血管神经性水肿的危险性可能增高(参阅禁忌症)。 5．用膜翅目动物的毒液脱敏时的过敏样反应 当用膜翅目动物的毒液对使用血管紧张素转换酶抑制剂治疗的病人进行脱敏时，可能发生危及生命的过敏样反应，这种情况较罕见。在每次脱敏前，暂时停用血管紧张素转换酶抑制剂可避免这一反应。 6．血液透析的病人 用高透量膜(如AN69)进行透析的同时，使用血管紧张素转换酶抑制剂治疗的病人，曾报告过有类过敏反应发生，对这类病人应考虑用另一类型的透析膜或用另一类的降压药。 7．咳嗽 据报道，用血管紧张素转换酶抑制剂能引起咳嗽，其特点是无痰、持续，停药后可能消失。在鉴别诊断咳嗽时，应考虑到血管紧张素转换酶抑制剂引起咳嗽的可能性。 8．手术/麻醉 对于正在进行大手术或使用可能引起低血压的麻醉药物进行麻醉的病人，依那普利阻断由于代偿性肾素释放引起的血管紧张素Ⅱ的生成，如果发生低血压，且考虑是上述机制所致，则应扩充血容量加以纠正。血清钾—参阅药物的相互作用。

【儿童用药】 在1月至16岁的儿童高血压病人中进行了悦宁定本品的安全性和有效性研究。在这些年龄组中使用悦宁定本品，是由在儿童和成年病人中进行的充分和有效的对照研究及发表的儿科用药文献的证据所支持。 在一项多剂量的药代动力学研究中包括40名儿童高血压病人，新生儿排除在外，他们对悦宁定本品一般能很好的耐受。在这些病人中给予依那普利口服后，药代动力学与所记录的成人数据是相同的。 在一项包括110名6-16岁的儿童高血压病人的临床试验中，体重<50Kg的病人每天服用依那普利0.625、2.5或20mg，体重50kg的病人每天服用依那普利1.25、5或40mg。每天服用一次，依那普利降低血压谷值的作用具有剂量依赖性。这种剂量依赖性降压疗效在所有亚组(年龄、Tanner stage、性?稹⒅肿?都是一致的。但是，使用0.625mg和1.25mg的最低剂量研究与每天平均剂量0.02mg/Kg相对应，没有出现一致的降压疗效。最大剂量研究是每天0.58mg/kg(高达40mg)。在这项研究中，一般悦宁定本品能很好的耐受。 在儿童病人中出现的不良反应与在成人病人中观察到的类似。 在新生儿和肾小球滤过率<30mL/min/1.73m2的儿童病人中，因为没有可提供的资料，不推荐应用悦宁定本品。

【老年患者用药】 65岁老年使用本品，请在医生指导下使用。

【药物过量】 有 关人类用此药过量的资料很有限。到目前为止，过量用药的最显著的特征为明显的低血压，在服药后6小时开始发生。同时，肾素-血管紧张素系统受阻，出现昏 迷。曾有报道服用300mg和440mg的剂量后，血清依那普利拉的水平分别高于正常治疗量的100倍和200倍的病例。对于过量用药的治疗。建议静脉输 注生理盐水。如有可能，也可输入血管紧张素Ⅱ。如果是刚用完药物，则应催吐。可通过血液透析将依那普利拉从体循环中加以清除(见注意事项，血液透析的病 人)。

【药理毒理】 依那普利能够降低高血压病人的血压且能改善慢性心力衰竭的症状和体征。 依那普利主要是通过抑制在血压调节过程中起重要作用的肾素-血管紧张素-醛固酮系统而产生降低血压的作用，即使对于肾素活性低的病人依那普利也能发挥其降压作用。 已在小鼠、大鼠、狗和猴中进行了一般毒性的充分研究来评价依那普利的安全性。依那普利的急性毒性较低。它在小鼠和大鼠中的口服半数致死量(LD50)大约是2000mg/kg。在饥饿和饱餐后的小鼠中进行的急性毒性研究表明，除了死亡通常稍后发生在饱餐的小鼠中以外，药物的作用性质在二者中相同。单剂量给予狗依那普利200mg/kg，在3或4天后导致死亡，而单剂量给药100mg/kg在两周的观察期中未发现明显的变化 在一项研究中，给予大鼠依那普利10、30和90mg/kg/天长达一年，所有剂量组的大鼠均发生轻微的平均体重降低。30、90mg/kg/天剂量组的大鼠发生血清尿素氮值升高，但是在肾脏中未发现与药物相关的组织学改变。大鼠体内的电解质发生了微小变化，包括90mg/kg/天组的大鼠血清钾的微小增加和10mg/kg/天的低剂量组的大鼠血清钠和氯微小降低。在三个月的研究中，所有剂量组均出现肾脏平均重量轻微增加及心脏平均重量降低，但这些变化在一年的研究中未持续存在。 在大鼠中未发现药物引起的组织学改变。器官重量的差异可能与功能变化相关。给予大鼠依那普利90mg/kg/天并用生理盐水代替饮水，一月后与同样给药但给予自来水作为饮用水的大鼠相比，未发现体重降低或血清尿素氮值升高。 在给予依那普利90mg/kg/天加低盐饮食的大鼠中可见毒性明显增加，包括死亡，体重降低，血清尿素氮、肌酐、钾和肾小管变性明显增加及血清氯的轻微降低。 给狗依那普利30mg/kg/天或更高的剂量时，主要的毒性特征是伴死亡的肾功能改变。这些改变包括肾小管变性、血清尿素氮和葡萄糖增加及血清氯降低。在给予较高的毒性剂量90mg/kg/天时狗出现了谷丙转氨酶、谷草转氨酶和/或碱性磷酸酶活性的增加。这些变化伴随着肝脏轻微的脂肪变和小的肝细胞坏死。给予依那普利15mg/kg/天，为期一年时在狗体内未发现药物引起的变化。 经生理盐水用管饲法(25mL/kg每日两次)给予狗口服60mg/kg/天的依那普利，与未补盐的狗相比毒性明显降低。 给予猴依那普利30mg/kg/天共一个月，未出现与药物相关的变化。 基于上述研究，依那普利的毒性似乎主要与其药理作用有关。主要的毒性变化和肾小管变性的确切机制尚不清楚 ；但是普遍认为是由于过度的治疗效应而出现的长期明显低血压所致。研究表明，补盐能减轻依那普利的毒性及减弱其低血压作用,这支持毒性是与低血压相关而不是依那普利对肾小管细胞的直接毒性作用。依那普利与氢氯噻嗪合用时降压作用增加且毒性增强也支持低血压可能是引起毒性的主要原因。给予大鼠90mg/kg/天依那普利长达两年未引起肾脏损害，给予更敏感的种属狗15mg/kg/天依那普利共计一年，未出现药物引起的变化。这些研究表明依那普利的安全范围很宽。 依那普利的潜在致畸作用也在大鼠和兔中进行了研究，并在大鼠中进行了它对生殖和发育影响的研究。 在受孕的第6天至第17天，给予妊娠大鼠依那普利1200mg/kg/天(人用最大剂量的2000倍)，没有显示任何对胚胎的致死性或致畸形的作用。在1200mg/kg/天的剂量时胎儿的平均体重下降，但如果在此期间给予妊娠大鼠饮用生理盐水代替自来水则此剂量水平时胎儿的平均体重没有下降。在给予依那普利120mg/kg/天的大鼠中，未补充生理盐水时胎儿的平均重量也没有受到影响。在低剂量组(12mg/kg/天)，母体的体重增长下降，而在剂量为1200mg/kg/天且补充生理盐水的大鼠中没有发生此情况。给予依那普利1200mg/kg/天且补充生理盐水的大鼠中，血清尿素氮的升高也受到抑制，血清钾的升高部分受到抑制，而在低剂量组100mg/kg/天(在妊娠大鼠中能检测的最低剂量水平)且未补充生理盐水的大鼠中血清尿素氮升高。在给予依那普利200mg/kg/天且未补充生理盐水的大鼠中，血清钾升高，而100mg/kg/天的剂量组未升高。 在兔受孕的第6天至第18天，给予依那普利30mg/kg/天(人最大剂量的50倍)且补充生理盐水时，依那普利无致畸作用。在此剂量水平(人最大剂量的50倍)，依那普利对母体和胎儿产生毒性作用。给予兔依那普利3，10mg/kg/天并补盐时，它对母体和胎儿没有毒性作用。给予大鼠依那普利10-90mg/kg/天，无论对雄性或雌性大鼠都对没有生殖功能的副作用。 依那普利和它的活性代谢物依那普利拉在体外抗球蛋白试验中，在检测的浓度范围内(未导致直接溶血)没有显示出抗球蛋白阳性反应。 无论在有无活性代谢物的情况下，依那普利或依那普利拉在Ames微生物致突变试验中均没有致突变的作用。 在下列的一般毒性研究中，依那普利也均为阴性结果，研究包括：Rec-分析，大肠杆菌回复突变分析，哺乳动物培养细胞姐妹染色单体交换，小鼠的微核试验，以及在体内进行的小鼠骨髓的细胞遗传学研究。给予大鼠依那普利90mg/kg/天(人每天最大剂量的150倍)的剂量至106周，没有其致癌效应的证据。 给予雄性和雌性小鼠依那普利，剂量分别达到90和180mg/kg/天(人每天最大剂量的150和300倍)共计94周，没有显示出致癌效应的证据。临床研究： 在一项多中心、安慰剂对照的双盲研究中(SOLVD)，对6797名左心室功能不全的病人进行了依那普利疗效的评价。2569名有各级症状的心衰病人(主要为轻、中度，纽约心脏学会分级Ⅱ和Ⅲ级)被随机分配到治疗组，而4228名无症状的左心室功能不全病人则被随机分配进预防组。综合两组的结果显示主要心肌缺血事件的危险性全面减少。依那普利降低了心肌梗塞的发生率，并减少了左心室功能不全的病人由于不稳定心绞痛而住院的次数。此外，在预防组中，依那普利可显著预防有症状的心力衰竭的发生，并减少了患者由于心衰而住院的次数。在治疗组中，依那普利作为常规疗法的辅助治疗，能显著减少心衰病人的总死亡率、住院率及改善病人的心功能分级(纽约心脏学会分级)。另一项有253名重度心衰病人(纽约心脏学会分级Ⅳ级)参加的类似研究表明依那普利能显著改善症状和降低死亡率。这些研究证明，依那普利具有保护心脏的特性：提高有症状的心衰病人的生存率并延缓其病程的进展 ；延缓无症状左心室功能不全的病人发展为症状性心衰 ；防止左心室功能不全的病人发生冠状动脉缺血事件，尤其是减低心肌梗塞的发生率和减少因不稳定型心绞痛而住院的次数。