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立文替米沙坦片 20mg*28片说明书

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药品名称

主要成分

性状

适应症/主治功能

规格型号

用法用量

不良反应

禁忌

药物相互作用

注意事项

儿童用药

老年患者用药

药物过量

药理毒理

【药品名称】通用名称：替米沙坦片商品名称：立文替米沙坦片 20mg*28片拼音全码： LiWen TiMiShaTanPian

【主要成分】本品主要成份为：替米沙坦。

【性状】本品为白色或类白色片。

【适应症/主治功能】适应症为高血压：用于成年人原发性高血压的治疗。

【规格型号】 20mg*28片

【用法用量】应个体化给药，常用初始剂量为40mg, 一日1次，在20-80mg剂量范围内，替米沙坦的降压疗效与剂量有关，若用药后未达到理想血压可加大剂量，最大剂量为80mg.本品可与噻嗪类利尿药如氢氯噻嗪合用，此类利尿药与本品有协同降压作用。因普米沙坦在用药4至8周后才能发挥最大药效，因此在考虑增加药物剂量时需注意用药时间。肾功能不全的病人: 轻或中度肾功能损害的病人，服用本品不需调整剂量。替米沙坦不能通过血液透析消除。透析病人有可能发生体位性低血压，应严密监测血压。肝功能不全的病人:轻或中度肝功能不全的病人，本品每日用量不应超过40mg.

【不良反应】在安慰剂对照试验中，替米沙坦（41.4%）的不良事件总发生率和安慰剂（43.9%）相似。不良事件的发生和剂量无相关性，与患者性别、年龄和种族亦无关。以下所列的不良反应是从临床试验中接受替米沙坦治疗的5788名高血压患者累计得到的。不良反应按发生频率分为：非常常见(>1/10)；常见(>1/100，<1/10)；少见(>1/1000，<1/100)；罕见(>1/10000，<1/1000)；非常罕见(<1/10000) 在每个频率组内，不良反应是按照严重程度的降序列出的。感染常见：感染症状（例如泌尿道感染，包括膀胱炎）、上呼吸道感染包括咽炎及鼻窦炎神经系统：少见：焦虑眼部：少见：视力异常耳及前庭功能：少见：眩晕胃肠道：常见：腹痛、腹泻、消化不良少见：口干、胀气罕见：胃部不适皮肤和皮下组织：常见：湿疹样皮肤病变少见：多汗肌肉骨骼系统：常见：关节炎、背痛（如坐骨神经痛）、腿部抽筋或腿痛、肌痛少见：肌腱炎全身反应及用药部位：常见：胸痛、流感样症状。另外，自替米沙坦上市以来极少数病例报告发生红斑、瘙痒、晕厥、失眠、抑郁、胃部不适、呕吐、低血压（包括体位性低血压）、心动过缓、心动过速、肝功能异常、肝脏疾病、肾功能受损包括急性肾功能衰竭（见【注意事项】）、高钾血症、呼吸困难、贫血、嗜酸粒细胞增多、血小板减少症、虚弱及疗效的缺乏的病例的报道。未知这些事件的发生频率。作为独立于其他血管紧张素II受体拮抗剂的事件，已有血管神经性水肿、荨麻疹及其它相关病例的报道。实验室检查发现：偶尔会观察到血红蛋白下降或血液中尿酸升高，在用替米沙坦治疗期间较安慰剂更常发生。在用替米沙坦治疗期间会观察到肌酐的增加或肌酐的升高，但是这些实验室结果的变化发生的概率与安慰剂相似或稍低于安慰剂。另外，自替米沙坦上市以来，已有血肌酸激酶（CPK）的升高的报道。

【禁忌】对本品活性成分及任一种赋形剂成分过敏者 ·中晚期妊娠（第2个及第3个三月期间）及哺乳期妇女 ·胆道阻塞性疾病患者 ·严重肝功能损害患者

【药物相互作用】只在成年人中作了相互作用的研究。与其他作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物相同，替米沙坦可能引起高钾血症（见【注意事项】）。当与其他也可能引起高钾血症的药品（含有钾的盐替代品、保钾利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、非甾体类抗炎药（NSAIDs，包括选择性COX-2抑制剂）、肝素、免疫抑制剂（环孢素或他克莫司）和甲氧苄啶）联合治疗时这种风险会增加。不推荐同时使用：保钾利尿剂或钾补充剂：包括替米沙坦在内的血管紧张素II受体拮抗剂能减少利尿导致的钾的损失。保钾利尿剂如螺内酯、依普利酮、氨苯喋啶或阿米洛利、钾补充剂或含有钾的盐替代品可能导致血钾显著升高。如果伴随使用是由于有明确记载的低钾血症，则应谨慎使用，并密切监测血钾的水平。锂盐：当锂盐与血管紧张素转换酶抑制剂或包括替米沙坦在内的血管紧张素II受体拮抗剂同时服用时，有报道显示，血清锂的浓度和毒性会出现可逆性的升高，因此，如果必需联合使用，建议仔细监测血锂的水平。 ACE抑制剂雷米普利：替米沙坦 80 mg每日一次和雷米普利10 mg 每日一次联合使用时，在健康受试者中会使得雷米普利的稳态Cmax和AUC分别增加2.3倍和2.1倍，使得雷米普利拉的稳态Cmax和AUC分别增加2.4倍和1.5倍。与此相反，替米沙坦的Cmax和AUC分别减少了31%和16%。当替米沙坦与雷米普利联合使用时，由于联合用药可能增加的药效学效应以及存在替米沙坦时雷米普利和雷米普利拉的暴露量增加，反应可能会更强。不推荐联合使用替米沙坦和雷米普利。要求慎用的联合用药：非甾体类抗炎药：非甾体类抗炎药（如，抗炎剂量的乙酰水杨酸，COX-2抑制剂和非选择性非甾体类抗炎药）可能会降低血管紧张素II受体拮抗剂的降压效果。在一些有肾功能损害的患者（如脱水的患者或有肾功能损害的老年患者）中，血管紧张素II受体拮抗剂和抑制环氧化酶的药物的联合使用可能会导致进一步的肾功能恶化，包括可能的急性肾衰，通常是可逆的。因此，联合用药应当谨慎，尤其是在老年人中。患者应当充分补充血容量，在联合治疗开始时及之后定期监测肾功能和血钾。利尿剂（噻嗪类或髓袢利尿剂）：应用本品前如采用大剂量利尿剂（例如髓袢利尿剂呋塞米和噻嗪类药物氢氯噻嗪）的治疗，可能会导致血容量的减少，此时开始使用替米沙坦治疗时存在低血压的风险。必须考虑到的合并用药其他的降压药：与其它降压药联合使用可以使替米沙坦的降压的效果增加。根据其药理特性，可以预计以下的药物可能会增强包括替米沙坦在内的所有降压药物的降压作用：巴氯芬、阿米斯丁。此外，酒精、巴比妥类、麻醉剂或抗抑郁药可能会加剧体位性低血压。地高辛：替米沙坦与地高辛联合使用时，地高辛血浆峰值浓度中位数增加（49%），同时谷浓度也有所增加（20%）。因此在开始、调整和停止替米沙坦治疗时应当监测地高辛浓度，以保持地高辛的浓度在治疗范围之内。皮质类固醇（全身途径）：降低降压效果。其他药物：与替米沙坦联合使用不会导致下列药物出现有临床显著意义的相互作用：对乙酰氨基酚，氨氯地平，格列本脲，辛伐他汀，氢氯噻嗪，华法林或布洛芬。替米沙坦不通过细胞色素P450系统代谢的药物，在体外对细胞色素P450酶没有影响，只对CYP2C19有部分抑制作用。替米沙坦不会与能抑制细胞色素P450酶功能的药物相互反应，预计不会与经过细胞色素P450酶代谢的药物发生反应，只可能会部分抑制经CYP2C19代谢的药物的代谢。【药物过量】人体中过量使用的数据有限。症状：替米沙坦过量时，最显著的临床表现是低血压和心动过速。心动过缓、血肌酐升高和急性肾功能衰竭也有报道。治疗：替米沙坦不能经血液透析消除。需对患者进行密切监测，采取对症及支持治疗，治疗措施取决于服药时间的长短及症状的严重程度。建议进行催吐和/或洗胃，活性炭治疗药物过量可能有效，还需严密监测血清电解质及肌酐水平。若发现低血压，患者应取仰卧位，快速补充血容量及含钠电解质盐。【药理毒理】药理作用: 替米沙坦是一种口服起效的，特异性血管紧张素II受体（AT1型）拮抗剂。替米沙坦能与AT1受体亚型高亲和力结合，从而使血管紧张素II从结合部位上解离，AT1受体与血管紧张素II的作用有关。替米沙坦对AT1受体没有部分激动作用。他能选择性结合于AT1受体，且作用时间持久，而与其他受体无亲和力，包括AT2和其他特征不甚明确的AT受体。这些受体的功能目前尚不明确，他们被血管紧张素II过度激活后的效应也不明确。替米沙坦可能升高血管紧张素II水平。替米沙坦可降低血浆醛固酮水平，它不抑制人类血浆肾素活性或阻断离子通道，不抑制血管紧张素转换酶（激肽酶II）。血管紧张素转换酶具有降解缓解肽的作用，因此应用替米沙坦不会增强缓解肽介导的不良反应。毒理研究: 遗传毒性：替米沙坦Ames试验、中国仓鼠V79细胞基因突变试验、人淋巴细胞遗传毒性试验以及小鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性：大鼠经口给予替米沙坦剂量100mg/kg/天（给药最大剂量），按mg/m[sup]2[/sup]计算，至少相当于人最大推荐量（MRHD）80mg/天的50倍，未见对亲代生殖行为产生明显影响。妊娠大鼠给予替米沙坦达50mg/kg/天和妊娠家兔给予替米沙坦达45mg/kg/天，未见明显致畸作用。在家兔中，当剂量达45mg/kg/天（按mg/m[sup]2[/sup]计算约为MRHD的12倍）可见胚胎死亡和母体毒性（体重增量及摄食量减少）。大鼠围产期给予替米沙坦15mg/kg/天（按mg/m[sup]2[/sup]计算约为MRHD的1.9倍）可见母体毒性（体重增量及摄食量减少），会对新生大鼠产生不良影响，包括活动减少，出生体重低、发育迟缓和体重增加减少等。替米沙坦会出现在晚期妊娠大鼠的粪便和乳汁中。在大鼠和家兔中，当剂量分别为5和15mg/kg/天，未见对子代发育的毒性作用，按照mg/m[sup]2[/sup]计算分别为MRHD的0.64和3.7倍。致癌性：小鼠和大鼠掺食法给予替米沙坦长达2年，小鼠最大剂量为1000mg/kg/天，大鼠最大剂量为100mg/kg/天（按mg/m[sup]2[/sup]计算分别为MRHD的59和13倍，比MRHD时的系统暴露最高100倍和25倍）。结果未见明确的致癌性证据。

【注意事项】 1.胎儿或新生儿的患病率和病死率直接作用于肾素-血管紧张素系统的药物应用于妊娠妇女时可以导致胚胎或新生儿患病和死亡。全球范围内关于服用血管紧张素转化酶抑制剂的患者的文献中已经报道了多项这类的案例。当发现妊娠时.应立即停用本品片剂。在妊娠的中间三个月及最末三个月时应用直接作用于肾素-血管紧张素系统的药物会导致胚胎和新生儿损伤.包括低血压、新生儿颅骨发育不良、无尿.可逆性或不可逆性肾衰竭以及死亡。还有关于羊水过少的报道.可能是由于胚胎肾脏功能降低所致。在这种情况下羊水过少会导致胚胎肢体挛缩、颅脑面部畸形和肺脏发育不良。另外还有早产、宫内发育迟缓和动脉导管未闭.尚不明确这些情况的发生是否与药物暴露有关。仅限于妊娠最初三个月之内的宫内药物暴露的患者未出现这些不良反应。应当向胚胎和胎儿暴霣于血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的妊娠最初3个月患者告知^大部分胎儿毒性的报道与妊娠中晚期药物暴露有关。此外，如果患者已经妊娠或正在考虑妊娠的话.应当让患者立即停用本品。罕见情况下（很可能低于千分之一次妊娠）会出现没有血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂替代方法。在这些罕见情况下，应当向妊娠患者告知药物对其胎儿的潜在危害.同时应当进行连续超声波检査以评估羊膜腔内环境。如果观察到了羊水过少，应当停用本品’除非对于妊娠患者而言是抢救生命的治疗。根据妊娠周数可以进行宫缩应激试验（CST）^无应激试验NST或生物物理分析BPP）。但患者和医生应当知道只有当胎儿受到不可逆损伤之后才会出现羊水过少。对有子宫内血管紧张素II受体拮抗剂暴露史的婴儿应当密切观察低血压.少尿和离钾血症。如果出现少尿，应当直接进行血压和肾脏灌注的支持。可能需要血浆置换或透析以逆转低血压和（或）肾脏功能紊乱的替代治疗。 2.用于“降低心血管风睑"适应症时.首先考虑使用ACE抑制剂替米沙坦在降低心血管风险的相关临床试验研究）结果并不能排除该药与ACE抑制剂相比可能未能体现ACE抑制剂有意义的部分作用。因此.对于该适应症人群.首先考虑使用ACE抑制剂，如仅因咳嗽不良反应而停药时.考虑在咳嗽缓解后重新尝试使用ACE抑制剂。 3^低血压在肾素-血管紧张素系统激活的患者中.例如容量或盐衰竭的患者中（例如正接受大剂量利尿剂治疗. 限盐饮食.恶心或呕吐引起血容置不足或血钠水平过低），服用替米沙坦，特别是初次服用后，可能导致有症状的低血压。因而，在使用本品之前.应先纠正血钠及血容量水平.或在密切医学观察下降低治疗剂量。如果出现了低血压，应当使患者处于平卧位.如果需要的话，可以静脉输入生理盐水。一过性的低血压反应不是进一步治疗的禁忌’血压稳定之后通常可以颠利地继续治疗。 4、高钾血症进行肾上腺素受体拮抗剂（ARB)治疗的患者可能出现高钾血症.尤其是有进展期肾功能损伤^心衰.正在进行肾替代治疗的患者；或者正在采用补钾治疗.保钾利尿剂.含钾的盐替代物或其他可能増加血钾浓度的药物进行治疗的患者。对于此类存在高血钾危险因素的患者，应在本品应用期间严密监测血清电解质水平.以及时发现可能存在的电解质紊乱。在老年人.肾功能不全.糖尿病患者.同时使用其他会增加钾的水平的药物和丨或有并发症的患者中丨高钾血症可能是致命的。在考虑同时使用影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统药物之前I应充分评估受益风险比。高钾血症的主要的危险因素包括： -糖尿病、肾损害，年龄＞70岁） -和一个或更多的影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的其他药物和/或钾补充剂联合使用。药物及可能会导致高钾血症的药物类别：含有钾的盐替代品.保钾利尿剂.血管紧张素转换酶抑制剂.血管紧张素丨I受体拮抗剂.非甾体类抗炎药（NSAIDS,包括选择性COX-2抑制剂》、肝素.免疫抑制剂（环孢素或他克莫司）、甲氧苄啶。 -并发的事件，特别是在脱水、急性心功能失代偿.代谢性酸中毒、肾功能恶化.突然恶化的肾脏状况（例如感染性疾病）、细胞溶解（例如急性肢体缺血’横纹肌溶解症、扩大创伤） 5^肝功能受捅替米沙坦主要通过胆汁排泄，有胆道梗阻性疾病或肝功能不全的患者对本品的清除率可能会减低。因此，本品不得用于胆汁淤积.胆道阻塞性疾病或严霣肝功能陣碍的患者。应慎用于轻中度肝功能不全患者.在这类患者中应当以小剂量开始替米沙坦治疗，同时缓慢调整治疗剂置。 6、肾功能受损和肾移植患者开始肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂的治疗之后，敏感患者的肾功能会出现改变。在肾功能可能取决于肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性的患者中（例如有严重充血性心力衰蜗或肾功能障碍的患者）’采用血管紧张素转化繭(ACE)抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂进行治疗会导致少尿和（或）进行性氮质血症.罕见情况下会出现急性肾袞竭和（或）死亡。替米沙坦也报道有类似结果。 ACE抑制剂在单侧或双侧肾动脉狭窄患者的研究中’观察到血清肌酐或血尿素氮水平升高。在单侧或双侧肾动脉狭窄的患者中没有长期使用替米沙坦的情况.但预计其结果与ACE抑制剂出现的结果类似。肾功能损害患者使用本品时建议定期检测血钾及血肌酐水平。在近期肾移植患者中没有替米沙坦的使用经验。双重阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统有报道’开始肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制治疗之后.肾功能会出现改变（包括急性肾功能袞竭）。双重阻断肾素-血管紧张棄-醛固酮系统（例如联合采用ACE抑制剂和血管紧张素II受体抑制剂）应当密切监测肾功能。 ONTARGET究入选。了25,620名年龄35岁且有动脉粥样硬化疾病或有终末器官损害的糖尿病患者。将这些患者随机分为单用替米沙坦、单用當米普利或两种药物联合治疗组.随访中位数时间为56 个月。接受替米沙坦和當米普利联合治疗的患者与单药治疗相比没有获得额外的获益.但与单独接受替米沙坦或雷米普利治疗组相比出现肾功能不全（例如急性肾功能袞竭）的发生率埔加。不推荐联合使用替米沙坦和雷米普利。 8.激活肾素-血管紧张素-醛酮系统的其他情况对于血管张力和肾功能主要依赖于肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性的患者【如严重充血性心衰或隐匿性肾病.包括肾动脉狭窄者）’应用抑制该系统的药物（如替米沙坦〗可引起急性低血压、离氮质血症^少尿或罕见的急性肾功能衰竭。 1肾血管性高血压双侧肾动脉狭窄或仅有单侧肾脏的肾动脉发生狭窄的患者使用影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物会埔加严重低血压及肾功能不全的危险。没有单侧或双侧肾动脉狭窄的患者长期使用替米沙坦的经验。 10.原发性醛固酮增多症原发性醛固酮堆多症的患者通常对通过抑制肾素-血管紧张素系统起效的降压药物没有反应。因此不推荐使用替米沙坦。与使用其恤管扩张補職，在有主动脉縛和二尖瓣狭窄或梗阻性肥犀性心肌病的思番中应惧用。 12. 山棚丄本&含有山梨醇（以20》#因此.遗传性果糖耐受不良的患者不能服用本品拳 13. 对鹫鎗和橇纵机8的能力的影响尚未进行箐米沙坦对8驶和搡作机器能力彩响的研究。但是.在驾驶交通工具或操作机器时.须注意降压治疗过程中可能俱尔会出现头晕和嗜睡。 ^种族差异 14：瞄叱審铨与血管紧张素转換酺制剂一致，替米抛与其它血管紧张鄹受体拮抗剂对黑色人种的贴作願他马色人种差.可能是因为黑色人种的离血压患者更多为血浆低V素状态， 15.莫他与其它譯压药相同I缺血性心肌病或缺血性心血管病患者过度降压可能导致心肌#死或#卒中。

【儿童用药】由于缺乏安全性和有效性的数据，不建议18岁以下儿童使用本品。

【老年患者用药】老年人通常无需调整剂量。高血压临床研究中所有接受替米沙坦治疗的患者，有551名（19%）年龄在65～74岁之间，130名（4%）年龄在75岁或以上水平。这些患者与更年轻的患者相比，有效性和安全性不存在总体差异，而且其他报道的临床经验也没哟发现老年患者和年轻患者对药物反应存在差异，但不能排出部分老年患者的敏感性跟高。降低心血管风险研究（ONTARGET）中，接受替米沙坦治疗的所有患者中，年龄为≥65~＜75的患者和所占百分比为42%，年龄≥75岁患者占15%。这些患者与更年轻的患者相比，有效性和安全性不存在总体差异，而且其他报道的临床经验也没有发现老年患者和年轻患者对药物反应存在差异，但不能排出部分老年患者的敏感性更高。

【药物过量】尚无任何过量使用病例报告，替米沙坦过量最可能的表现是低血压和心动过速；心动过缓也可能发生。替米沙坦不能经血液透析消除。一旦发生过量，应对患者做密切观察，并做对症和支持治疗。治疗应根据服药的时间和症状的严重性。推荐的措施包括催吐和/或洗胃。活性炭治疗过量可能有效。应密切监测血电解质和肌酐。若发生体位性低血压，患者应平卧，并尽快补充盐分和扩容。

【药理毒理】替米沙坦是一种口服起效的，特异性血管紧张素II受体 (AT1型) 拮抗剂。替米沙坦能使与AT1受体具有高度亲合力的血管紧张素II从结合部位上解离。替米沙坦无AT1受体部分激动性。它能选择性结合于AT1受体，且作用时间持久，而对AT2及其它AT受体亚型无亲合力，这些受体的功能目前尚不明确。替米沙坦可能升高血管紧张素II水平，AT2及其它AT受体亚型被血管紧张素II过度激活后产生何种效应还不清楚。替米沙坦可降低醛固酮水平，它不抑制人类血浆肾素活性或阻断离子通道，不抑制血管紧张素转换酶 (ACE，激肽酶II) ，ACE具有降解缓激肽的作用，因此应用替米沙坦不会加强缓激肽介导的不良反应。在男性患者，给予80mg替米沙坦几乎可完全抑制血管紧张素II引起的血压升高。抑制效应持续24小时，直至48小时仍可测到。替米沙坦在首次用药后3个小时内降压效应逐渐增强，一般在开始治疗4-8周后达最大降压作用且在长期治疗过程中稳定维持。动态血压监测结果表明替米沙坦在给药后24小时内保持稳定降压作用，包括下一次给药前4小时的这一阶段。安慰剂对照临床试验中40mg和80mg替米沙坦的谷峰比值稳定在80%以上也证明了上述观点。收缩压恢复至基线水平的时间与替米沙坦剂量有相关性，而舒张压未呈现该趋势。替米沙坦可使高血压患者的收缩压和舒张压均降低，而不影响心率。替米沙坦的降压作用多大程度归因于该药物的利尿利钠效应尚不明确。替米沙坦与其它种类降压药的代表药物的降压疗效相当 (已由比较替米沙坦与氨氯地平、阿替洛尔、依那普利、氢氯噻嗪和赖诺普利的疗效的临床试验证实) 。突然停用替米沙坦后血压会在数天内逐渐恢复到治疗前水平而不会骤然升高。直接比较替米沙坦与血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 疗效的临床试验证实替米沙坦组干咳的发生机率显著低于ACEI。替米沙坦对病死率及心血管病发病率的益处现在尚不明确。临床前安全性数据临床前安全性研究表明正常血压动物应用相当于临床治疗剂量范围的替米沙坦可降低红细胞参数 (红细胞，血红蛋白，红细胞压积) ，导致肾脏血流动力学变化 (升高尿素氮和肌酐) ，升高血钾。试验狗发现了肾小管扩张萎缩，大鼠及狗发现了胃粘膜损伤 (糜烂、溃疡或炎症) 。血管紧张素II受体拮抗剂 (ARB) 和血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 的临床前研究均发现的这些因其药理学特性导致的不良反应可经口服含盐代用品避免。替米沙坦会升高血浆肾素活性，导致肾脏近球细胞肥大/增生，应用血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 及其它血管紧张素II拮抗剂 (ARB) 也会在狗和大鼠这两个种系发生这些类别变化，但这些变化无临床意义。未发现本品有致畸性，但动物试验表明它对刚出生子代的发育产生危害：体重降低，睁眼延迟，死亡率升高。体外实验未发现致突变性和相关的诱裂活性，在小鼠和大鼠实验中未发现致癌性。

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