【药品名称】 通用名称： H拉考沙胺片 商品名称： 维派特 H拉考沙胺片 50mg*14片 拼音全码： WeiPaiTe HLaKaoShaAnPian 50mg*14Pian

【主要成分】 拉考沙胺。

【性状】 本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色至类白色。

【适应症/主治功能】 本品适用于16岁及以上癫痫患者部分发作的联合治疗。

【规格型号】 50mg*14片

【用法用量】 推荐剂量：本品须每日服用二次(通常为早上一次，晚上一次)。推荐起始剂量为每次50mg、每日二次，一周后应增加至每次100mg、每日二次的初始治疗剂量。本品治疗的起始剂量也可以为200mg单次负荷剂量，约12小时后采用每次100mg、每日二次(200mg/日)维持剂量方案。当医生确定需要迅速达到拉考沙胺稳态血浆浓度及疗效时，可以给予患者负荷剂量。考虑到中枢神经系统不良反应发生率可能升高，应在医学监督下进行负荷剂量给药(参见[不良反应])。尚未研究负荷剂量用于急症时的情况，如癫痫持续状态。基于疗效和耐受性，可每周增加维持剂量,每次增加50mg；每日二次(每周增加100mg),直至增至最高推荐日剂量400mg(每次200mg、每日二次)。如果漏服一次剂量的拉考沙胺，患者应立即补服，然后按时服用下一次的剂量。如果患者在下一剂量应服时间的6小时内发现漏服，则无需补服，只需按时服用下一次拉考沙胺即可。患者不应服用双倍剂量。根据目前的临床实践，如果须停用拉考沙胺，则建议逐渐停药(例如，按200mg/周逐渐降低日剂量)。特殊人群用药：肾功能受损：轻度和中度肾功能受损(CLcm>30m1/分钟)患者不需要调整剂量。轻度或中度肾功能受损患者，可考虑接受200mg负荷剂量，但进一步剂量调整(每日>200mg)时应谨慎，重度肾功能受损患者(CLcm≤30ml/分钟)及终末期肾病患者，推荐的最高维持剂量为250mg/日，调整这些患者的剂量时应谨慎.如果有负荷剂量指征，应使用100mg起始剂量，然后使用第一周每次50mg、每日二次给药方案。需要血液透析的患者，建议在血液透析结束后直接补充不超过50％的分次日剂量。用于终末期肾病患者时应谨慎，因为相关临床经验很少，且可能会出现代谢产物(具有未知的药理学活性)蓄积。肝功能受损：轻至中度肝功能受损患者的最高推荐剂量为300mg/日，肝功能受损患者的剂量调整应谨慎。对于合并存在肾功能受损的患者，调整剂量时应谨慎本品在重度加功能受损患者中评价拉考沙胺的药代动力学(参见[药代动力学]，不建议本品用于重度肝功能受损患者。服用方法：口服。本品与或不与食物同服均可。

【不良反应】 根据在1308例癫痫部分性发作患者中开展的联合治疗安慰剂对照临床试验的汇总分析结果，在随机分配接受本品或安慰剂的患者中，分别有61.9％和35.2％的患者报告了至少1例不良反应。本品治疗组最常报告的不良反应(≥10％)为头晕、头痛、恶心和复视。这些反应通常为轻至中度。一些反应与剂量相关，减少剂量后能够缓解。中枢神经系统和胃肠道不良反应的发生率和严重程度通常随时间延长而下降。在所有对照研究中，随机分配接受本品的患者出现不良反应导致的停药率为12.2％，随机分配接受安慰剂的患者为1.6％。导致停止本品治疗的最常见不良反应为头晕。在给予负荷剂量后，头晕等中枢神经系统不良反应的发生率可能升高。基于对拉考沙胺与卡马西平缓释剂进行比较的非劣效单药治疗临床试验数据的分析，拉考沙胺的最常报告的不良反应(≥10％)为头痛和头晕。接受拉考沙胺治疗的患者中的因不良反应导致的停药率为10.6％，而接受卡马西平缓释剂治疗的患者中因不良反应导致的停药率为15.6％。不良反应列表：下表列出了临床试验及上市后使用经验中报告的不良反应发生率。发生率定义如下，非常常见(≥1/10)，常见(≥1/100至<1/10)，不常见(≥1/1000至<1/100)，未知(根据可获得的数据，无法估计发生率)。在每个发生率组内，不良反应按严重性降序列出。特定的不良反应描述：使用本品可引起剂量相关性PR间期延长。可能发生与PR间期延长相关的不良反应(例如房室传导阻滞、晕版、心动过缓)。在联合治疗临床试验中，癫病患者中报告的I度房室传导阻滞发生率不常见，200mg、400mg和600mg本品组和安慰剂组分别为0.7％、0％、0.5％和0％。这些研究中未观察到II度或以上的房室传导阻滞。但在上市后使用经验中，报告过本品治疗后出现的II度和III度房室传导阻滞。在对拉考沙胺与卡马西平缓释剂进行比较的单药治疗临床试验中，拉考沙胺组与卡马西平组的PR间期延长程度相当。临床试验中，晕厥发生不常见。在接受本品(n=944)与安慰剂(n=364)治疗的癫痫患者之间，发生率无差异，分别为0.1％与0.3％。在对拉考沙胺与卡马西平缓释剂进行比较的单药治疗临床试验中，7/444例(1.6％)的拉考沙胺组患者及1/442例(0.2％)卡马西乎缓释剂组思者报告晕歌。短期临床试验中未报告房颤或房扑；但在开放性癌痫试验和上市后使用经验中报告过房颤或房扑。实验室检查异常：在本品治疗癫痫部分性发作成人患者的对照试验中，观察到肝功能检测异常，这些患者正在接受1至3种合并使用的抗癫痫药物。本品治疗组患者ALT升高至≥3XULN的发生率为0.7％(7/935)，而安慰剂组为0(0/356)。多器官超敏反应：在接受某些抗癫痛药物治疗的患者中报告过多器官超敏反应(也称嗜酸性粒细胞增多和系统性症状的药物反应)。这些反应的表现各异，但一般表现为发热和皮疹，且可能伴有不同器官系统受累。如果怀疑为多器首超敏反应，应停用拉考沙胺。儿童人群：预计16-18岁青少年中的不良反应发生率、类型和严重程度与成人相同。本品在16岁以下儿童中的安全性尚不明确。老年人群：在对拉考沙胺与卡马西平缓释剂进行比较的单药治疗研究中，老年患者(≥65岁)与拉考沙胶相关的不良反应类型似乎与小于65岁的患者相似。但老年患者中报告的跌倒、腹泻和震颤发生率高子(差异≥5％)较年轻的成年患者。与较年轻成年人群相比，老年患者中最常报告的心脏相关不良反应为I度房室传导阻滞，老年患者中拉考沙胺组报告率为4.8％(3/62)，而较年轻成年患者为1.6％(6/382)。老年患者中拉考沙胺组因不良事件停药率为21.0％(13/62)，而较年轻成年患者中为9.2％(35/382)。老年惠者与较年轻成年患者之间的这些差异与阳性对照组相似。疑似不良反应的报告：在本品获得上市批准后，疑似不良反应的报告很重要。这可以持续监测本品的获益/风险比。要求医护专业人员通过相应的报告系统，报告疑似不良反应。

【禁 忌】 1.对本品有效成份或本品中任何辅料过敏者禁用。2.已知有II度或III度房室传导阻滞者禁用维派特。

【药物相互作用】 本品应慎用于接受已知可引起PR间期延长药物(例如卡马西平、拉莫三嗪、艾司利卡西平、普瑞巴林)治疗的患者，以及接受I类抗心律失常药物治疗的患者。然而，临床试验亚组分析未发现接受卡马西平或拉莫三嗪合并给药的患者出现PR间期延长的幅度增加。体外试验数据：数据总体提示，拉考沙胶发生药物相互作用的可能性较低。多项体外研究表明，在临床试验中观察到的血药浓度范围内，拉考沙胺不会诱导CYPIA2、CYP2B6和CYP2C9酶，且不会抑制CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6和CYP2E1酶。一项体外研究表明，拉考沙胺在肠道内不经P糖蛋白转运。体外数据显示，CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4能够催化0-去甲基代谢产物形成。体内试验数据：拉考沙胺抑制或诱导CYP2C19和CYP3A4的程度没有临床意义。维派特不影响咪达唑仑(经CYP3A4代谢，拉考沙胺给药剂量为每次200mg、每日二次)的AUC，但咪达唑仑的Cmax略微升高(30％)。拉考沙胺不影响奥美拉唑(经CYP2C19和CYP3A4代谢，拉考沙胺的给药剂量为每次300mg、每日二次)的药代动力学。CYP2C19抑制剂奥美拉唑(每次40mg、每日一次)未引起拉考沙胺暴露量出现具有临床意义的改变。因此，CYP2C19中度抑制剂对拉考沙胺全身暴露量产生具有临床意义的影响的可能性不大。与CYP2C9强效抑制剂(例如氟康唑)和CYP3A4强效抑制剂（例如伊曲康唑、酮康唑、利托那韦、克拉霉素)合并治疗时，可能导致拉考沙胺全身暴露量增加，建议在使用时需谨慎。未在体内试验中确定这类相互作用，但根据体外试验数据，可能会发生此类相互作用。利福平或圣约翰草(贯叶连翘)等强效酶诱导剂，可能会中等程度地降低维派特的全身暴露量。因此，开始或结束这些酶诱导剂治疗时应谨慎。抗癫痫药：在相互作用试验中，拉考沙胺未显著影响卡马西平和丙戊酸的血浆浓度。拉考沙胺血浆浓度不受卡马西平及丙戊酸影响。一项群体药代动力学分析的结果表明，与已知为酶诱导剂的其他抗癫痫药(各种剂量的卡马西平、苯妥英、苯巴比妥)合并治疗后，拉考沙胺的全身总暴露量降低了25％。口服避孕药：一项相互作用试验中，拉考沙胺与口服避孕药炔雕醇和左炔诺孕嗣之，间不会发生具有临床意义的相互作用。这些药物合并使用时，孕酮浓度不受影响。其他药物：相互作用试验表明，拉考沙肢不会影响地高辛的药代动力学。拉考沙胺与二甲双胍不会发生具有临床意义的相互作用。华法林与拉考沙胺合并给药，不会导致华法林的药代动力学和药效学发生具有临床意义的改变。虽然未获得拉考沙胺与酒精的药代动力学相互作用数据，但不能排除酒精对药效学的影响。拉考沙胺的蛋白结合率较低，小于15％。因此，认为不大可能通过竞争蛋白结合位点心与其他药物发生具有临床意义的相互作用。

【注意事项】 自杀意念和行为：在接受抗癫痫药物治疗的多种适应症的患者中，报告过自杀意念和行为。抗癫痫药物的随机、安慰剂对照试验荟萃分析也表明，自杀意念和行为的风险有小幅增。该风险的机制不明确，且现有数据不能排除拉考沙胺增加该风险的可能。因此，应监测患者是否有自杀意念和行为的迹象，并考虑给予适当的治疗。应告知患者(及患者的照顾者），如果出现自杀意念或行为的迹象，应寻求医学建议(参见[不良反应]）。心律和心脏传导：临床研究中曾观察到使用本品后出现剂量相关的PR间期延长。本品应慎用于已知有传导问题、重度心脏疾病(例如心肌梗塞或心脏衰竭)、老年或联合使用可引起PR间期延长药物的患者。上市后使用经验中报告过II度或以上房室传导阻滯。在本品治疗癲痫患者的安慰剂对照试验中，无房颤或房扑报告；但在开放性癫痛试验和上市后使用经验中有房颤和房扑报告(参见[不良反应])。应让患者认识到II度或I度以上的房室传导阻滯症状(例如脉搏减慢或不规则、头重脚轻和昏厥感)及房颤和房扑的症状(例如心悸、脉搏快或不规则、气促)。应告知患者，如果发生这些症状，应寻求医学建议。头晕：本品治疗可引起头晕，从而可能增加意外受伤或拌倒的发生率。因此，应告知患者在熟悉本品的潜在影响之前须谨慎使用(参见[不良反应])。对驾驶和操作机械能力的影响：本品对驾驶和操作机械的能力有轻至中度影响。本品治疗可引起头晕或视力模糊。因此，应告知患者，不要驾驶或操作其他有潜在危害的机械。

【儿童用药】 本品用于治疗16岁以下儿童的安全性和有效性尚不明确。

【老年患者用药】 老年患者(年龄超过65岁)不需要减量。本品用于老年癫痫患者的经验有限。用于老年患者时，应考虑年龄相关的肾脏清除率下降以及AUC水平升高(参见[用法用量]项下“肾功能受损”及[药代动力学)。

【药物过量】 临床症状：意外或有意使用过量拉考沙胺后观察到的症状主要与中枢神经系统和胃肠道系统相关。 患者暴露于400mg至800mg拉考沙胺后出现的不良反应类型，与患者暴露于维派特推荐剂量后的不良反应类型没有临床差异。摄入大于800mg剂量后报告的反应为头晕、恶心、呕吐、癫痫发作（全面让強直阵挛癫痫发作、癫痫持续状态)。也曾观察到心脏传导障碍、休克及昏迷。单次拉考沙胺急性过量数克后，曾报告患者死亡事件。处理：拉考沙胶药物过量没有特异性解毒药。拉考沙胶药物过量的治疗应包括全身支持性措施，必要时可包括血液透析(参见[药代动力学])。

【药理毒理】 药理作用：拉考沙胺在人体中发挥抗癩痫作用的确切机制尚未充分阐明。体外电生理研究显示，拉考沙按可选择性地增强电压门控钠通道的缓慢失活，从而稳定过度兴奋的神经元细胞膜并抑制神经元反复放电。毒现研究：遗传毒性：拉考沙胺Ames试验、小鼠体内微核试验结果为阴性，体外小鼠淋巴瘤试验结果为阳性。生殖毒性：大鼠经口给予拉考沙胺，在给药剂量产生的血浆暴露量(AUC)最高约达人最大推荐剂量(MRHD)400mg/天所产生暴露量的2倍时，未观察到对雄性或雌性生育力或生殖的不良影响。妊娠大鼠和兔于器官发生期经口给予拉考沙胺(大鼠20、75、200mg/kg/天，兔6.25、12.5、25mg/kg/天)，未产生致畴作用，但是，最大给药剂量受到两种种属中的母体毒性及大鼠中的胚胎胎仔死亡的限制。在大限和家兔中，这些剂量引起的母体血浆暴露量(AUC)分别约为MRHD所产生暴露量的2倍和1倍。大鼠于妊娠第7天至哺乳期第20天经口给予拉考沙胺(25、70、200mg/kg/天)，最高剂量时观察到子代围产期死亡率升高和体重减轻。大鼠围产期发育毒性的无反应剂量(70mg/kg/天)产生的母体血浆暴露量(AUC)约等于MRHD所产生的暴露量。大鼠于新生和幼年期经口给予拉考沙胺(30、90、180mg/kg/天)导致脑重量诚轻及长期的神经行为改变(旷场行为改变、学习记忆缺陷)。一般认为，大鼠出生后早期在脑发育方面对应于人类妊娠晚期。大鼠发育神经毒性的无反应剂量产生的母体血浆暴露量（AHC）。约等于MRHD所产生暴露量的0.5倍。体外试验显示，拉考沙胺会干扰脑衰反应调节蛋白-2(CRMP-2)(一种涉及神经元分化及控制轴突向外生长的蛋白质)的活性。不能排除对中枢神经系统发育的潜在相关不良反应。致癌性：小鼠和大鼠经口给予维派特，每日一次，连续104周，剂量为产生的血浆暴露量(AUC)最高分别达到人最大推荐剂量(MRHD400mg/天所产生暴露量的大约1倍和3倍，未见药物相关的致癌性。