【药品名称】 通用名称： 沙库巴曲缬沙坦钠片 商品名称： 诺欣妥 沙库巴曲缬沙坦钠片 50mg*28片 拼音全码： NuoXinTuo ShaKuBaQuZuoShaTanNaPian 50mg*28Pian

【主要成分】 本品活性成份：沙库巴曲缬沙坦钠。

【性状】 本品为紫白色椭圆形薄膜衣片，一面凹刻有“LZ”字样，另一面凹刻有“NVR”字样（50mg 规格）、或淡黄色椭圆形薄膜衣片，一面凹刻有“L1”字样，另一面凹刻有“NVR”字样（100mg 规格）、或淡粉色椭圆形薄膜衣片，—面凹刻有“L11”字样，另一面凹刻有“NVR”字样（200mg 规格）。

【适应症/主治功能】 用于射血分数降低的慢性心力衰竭（NYHA Ⅱ-Ⅳ级，LVEF ≤40%）成人患者，降低心血管死亡和心力衰竭住院的风险。 沙库巴曲缬沙坦钠片可代替血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB），与其他心力衰竭治疗药物合用。

【规格型号】 50mg*28片

【用法用量】 本品可以与食物同服，或空腹服用（参见【药代动力学】）。 由于与 ACE 抑制剂合用时存在血管性水肿的潜在风险，禁止本品与 ACEI 合用。如果从ACEI 转换成本品，必须在停止 ACE 抑制剂治疗至少 36 小时之后才能开始应用本品（参见【禁忌】）。 推荐本品起始剂量为每次 100 mg，每天两次。在目前未服用 ACEI 或血管紧张素 II 受体拮抗剂（ARB）的患者或服用低剂量上述药物的患者中，用药经验有限，推荐本品的起始剂量为 50mg，每天两次。根据患者耐受情况，本品剂量应该每 2 至 4 周倍增一次，直至达到每次 200mg 每天两次的目标维持剂量。 血钾水平>5.4 mmol/l 的患者不可开始给予本品治疗。SBP<100 mmHg 的患者，开始给予本品治疗时需慎重，注意监测血压变化。对于 100mmHg≤SBP 至 110 mmHg 的患者，应考虑起始剂量为 50mg，每天两次。 如果患者出现不耐受本品的情况（收缩压≤95 mmHg、症状性低血压、高钾血症、肾功能损害），建议调整合并用药，暂时降低本品剂量或停用本品（参见【注意事项】）。 本品具有拮抗血管紧张素Ⅱ受体的活性，故不应与 ARB 合用（参见【注意事项】和【药物相互作用】）。 特殊人群 肾功能损害患者： 轻度肾功能损害（eGFR 60~90 mL/min/1.73 m2）患者不需要调整起始剂量。 　　中度肾功能损害（eGFR 30~60 mL/min/1.73 m2）患者应考虑起始剂量为每次50mg，每天两次。由于在重度肾功能损害患者（eGFR<30 ml/min/1.73 m2）中的用药经验非常有限，因此这类患者应慎用本品，推荐起始剂量为每次50mg，每天两次。 没有在终末期肾病患者中的使用经验，因此不建议此类患者使用本品。 肝功能损害： 轻度肝功能损害（Child-Pugh A 级）患者不需要调整起始剂量。 中度肝功能损害（Child-Pugh B 级）患者的推荐起始剂量为每次 50mg，每天两次。在患者能够耐受的情况下，可以每 2-4 周倍增一次本品剂量，直至达到目标维持剂量 200mg每天两次。 不推荐重度肝功能损害（Child-Pugh C 级）患者应用本品（参见【药理毒理】）。 老年患者（65 岁以上）： 65 岁以上患者无需进行剂量调整。

【不良反应】 本品可导致以下具有临床意义的不良反应：血管性水肿、低血压、肾功能损害、高钾血症，详见【注意事项】。 临床试验经验： 由于临床试验是在不同条件下开展的，一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物在其他临床试验中观察到的不良反应发生率进行直接比较，并且在临床试验中观察到的这种药物的不良反应发生率可能无法反映实际应用中观察到的发生率。 试验 PARADIGM-HF 试验中，在进入比较沙库巴曲缬沙坦钠片（诺欣妥?）和依那普利的随机双盲阶段之前，要求受试者完成分别为期 15 天和 29 天（中位值）序贯的依那普利导入期和诺欣妥?导入期。依那普利导入期有 1102 名患者（10.5%）永久终止研究，5.6%是由于不良事件，最常见的是肾功能损害（1.7%）、高钾血症（1.7%）和低血压（1.4%）。诺欣妥?导入期，另外 10.4%的患者永久终止治疗，5.9%是由于不良事件，最常见的是肾功能损害（1.8%）、低血压（1.7%）和高钾血症（1.3%）。由于这一导入期设计，下面描述的不良反应发生率低于预期的实际应用中的发生率。 双盲阶段评价了 4203 名诺欣妥?治疗患者、4229 名依那普利治疗患者的安全性。 PARADIGM-HF 研究中，随机至诺欣妥?组的患者接受长达 4.3 年的治疗，中位暴露持续时间为24 个月；3271 名患者接受了一年以上的治疗。450 名（10.7%）诺欣妥?治疗患者、516 名（12.2%）依那普利治疗患者在双盲阶段因不良事件终止治疗。 在PARADIGM-HF 研究的双盲阶段，依那普利组、诺欣妥?组的 Orthostasis体位低血压发生率分别为1.1%、2.1%。与依那普利治疗患者相比（1.3%），1.9%的诺欣妥?治疗患者报告了跌倒。 实验室异常： 血红蛋白和红细胞压积 在PARADIGM-HF 研究的双盲阶段，诺欣妥?组和依那普利组均有大约 5%的治疗患者观察到血红蛋白/红细胞压积降低>20%。 血清肌酐 依那普利导入期 1.4%的患者、诺欣妥?导入期 2.2%的患者观察到血清肌酐升高 >50%。双盲治疗阶段，诺欣妥?组和依那普利组均有大约 16%的患者血清肌酐升高>50%。 血清钾 依那普利和诺欣妥?导入期，均观察到大约 4%患者的钾浓度>5.5 mEq/L。双盲治疗阶段，诺欣妥?组和依那普利组均有大约 16%的患者钾浓度>5.5 mEq/L。

【禁 忌】 禁用于对本品活性成份（沙库巴曲、缬沙坦）或任何辅料过敏者。 禁止与 ACEI 合用（参见【注意事项】、【用法用量】和【药物相互作用】）。必须在停止ACEI 治疗 36 小时之后才能服用本品。 禁用于存在 ACEI 或 ARB 治疗相关的血管性水肿既往病史的患者。 禁用于遗传性或特发性血管性水肿患者。 在2 型糖尿病患者中，禁止诺欣妥?与阿利吉仑合用（参见【注意事项】和【药物相互作用】）。 禁用于重度肝功能损害、胆汁性肝硬化和胆汁淤积。 禁用于中期和晚期妊娠患者（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

【药物相互作用】 禁忌合用： ACEI：诺欣妥?禁忌合用 ACEI，因为在抑制脑啡肽酶（NEP）的同时应用 ACEI 可能会增加发生血管性水肿的风险。必须在应用最后一剂 ACEI 36 小时之后才能开始应用诺欣妥?。必须在应用最后一剂诺欣妥? 36 小时之后才能开始应用 ACEI（参见【禁忌】和【用法用量】）。 阿利吉仑：在 2 型糖尿病患者中，诺欣妥?禁忌合用阿利吉仑（参见【禁忌】）。肾功能损害（eGFR<60 mL/min/1.73 m2）患者应用本品时避免合用阿利吉仑。 不推荐合用： 由于本品含有血管紧张素 II 受体拮抗剂缬沙坦，应避免合用 ARB（。参见【注意事项】）。 需谨慎的合并用药： 他汀类药物：体外数据显示沙库巴曲具有抑制OATP1B1 和OATP1B3 转运蛋白的作用， 因此诺欣妥?可能会增加 OATP1B1 和 OATP1B3 底物（例如他汀类药物）全身暴露量。合用诺欣妥?时可使阿托伐他汀及其代谢产物峰浓度最高增加至 2 倍，AUC 最高增加至 1.3 倍。因此，诺欣妥?合用他汀类药物时应谨慎。诺欣妥?合用辛伐他汀时，未观察到有临床意义的药物相互作用。 西地那非：与诺欣妥?单独给药相比，高血压患者在诺欣妥?达到稳态时加用西地那非单次给药可产生更明显的血压降低。因此，应用诺欣妥?患者在开始应用西地那非或其他 5 型磷酸二酯酶抑制剂(PDE-5)抑制剂时应谨慎。 合用有可预见的相互作用： 钾：在合用保钾利尿剂（例如，氨苯喋啶、阿米洛利）、盐皮质激素受体拮抗剂（例如，螺内酯、依普利酮）、钾补充剂或含钾的盐替代品时，可能会导致血清钾升高以及血清肌酐升高。如果诺欣妥?合用这些药物，建议监测血清钾（参见【注意事项】）。 非甾体类抗炎药（NSAID，包括选择性环氧化酶-2 抑制剂（COX-2 抑制剂））：在老年患者、血容量不足患者（包括应用利尿剂治疗的患者）或肾功能损害患者中，诺欣妥?合用NSAID 时可能使肾功能损害加重的风险增加，可能导致肾功能恶化，包括可能出现急性肾功能衰竭。因此，建议合用诺欣妥?和 NSAID 的患者在开始治疗或调整治疗时进行肾功能监测。这些效应通常是可逆的。应定期监测肾功能。 锂剂：尚未研究诺欣妥?与锂剂之间的药物相互作用可能性。在锂剂合用 ACEI 或 ARB期间已经有血清锂浓度可逆性升高和毒性的报告。如果合并使用利尿剂，则锂剂毒性风险可能会进一步增加。因此，在诺欣妥?与锂剂合用期间应密切监测血清锂水平。 转运蛋白：沙库巴曲活性代谢产物（LBQ657）和缬沙坦是 OATP1B1、OATP1B3、OAT1和 OAT3 的底物；缬沙坦也是一种 MRP2 底物。因此，在诺欣妥?合用 OATP1B1、OATP1B3、OAT3 抑制剂（例如利福平，环孢菌素）或 MRP2 抑制剂（例如利托那韦）时可能增加 LBQ657或缬沙坦的全身暴露量。在开始或结束合用这类药物时需谨慎。 无明显的相互作用： 诺欣妥?合用呋塞米、地高辛、华法林、氢氯噻嗪、氨氯地平、奥美拉唑、卡维地洛、静脉注射硝酸甘油、或同时服用左炔诺孕酮/炔雌醇复方制剂时，没有观察到具有临床意义的药物相互作用。预计与阿替洛尔、吲哚美辛、格列本脲或西咪替丁之间不存在相互作用。 诺欣妥?与二甲双胍合用会使二甲双胍的 Cmax 和 AUC 均下降 23%。这些结果的临床意义仍未知。因此，在接受二甲双胍的患者开始诺欣妥?时需评估患者的临床状态。 CYP 450 相互作用： 体外代谢研究表明基于 CYP 450 的药物相互作用可能性低，因为诺欣妥?经 CYP450 酶途径的代谢有限。诺欣妥?对 CYP450 酶不具有诱导或抑制作用。

【注意事项】 警告：胚胎毒性 怀孕妇女应用本品可能造成胎儿损害。孕中期和孕晚期应用作用于肾素-血管紧张素系统的药物，可降低胎儿肾脏功能并增加胎儿和新生儿发病率和死亡率。发现怀孕时要考虑替代药物治疗并停用本品。但是，如果没有合适的替代治疗（替代影响肾素-血管紧张素系统的药物），并且认为本品可挽救母亲生命，则告知怀孕妇女本品对胎儿的潜在风险。 血管性水肿： 诺欣妥?可能导致血管性水肿。在研究PARADIGM-HF的双盲阶段，0.5%的诺欣妥?治疗患者和0.2%的依那普利治疗患者发生了血管性水肿（参见【不良反应】 ）。如果发生血管性水肿，立即停用诺欣妥?，给予适当的治疗并监测呼吸道受累情况。禁止再次应用诺欣妥?。对于已确认的局限于面部和唇部的血管性水肿病例，一般无需治疗便可缓解，虽然应用抗组胺药有助于缓解症状。 伴有喉头水肿的血管性水肿可能是致命性的。如果水肿累及舌、声门或喉，可能会导致气道阻塞，要给予适当的治疗，例如皮下注射肾上腺素溶液1:1000（0.3 mL-0.5 mL）以及采取必要措施以确保患者气道通畅。 应用诺欣妥?时黑人中血管性水肿发生率高于非黑人患者。 有血管性水肿既往史的患者应用诺欣妥?时血管性水肿风险可能增加（参见【不良反应】）。已知有与ACEI或ARB治疗相关的血管性水肿既往病史的患者不应该使用诺欣妥?（参见【禁忌】）。 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的双重阻滞： 因有发生血管性水肿的风险，诺欣妥?不得与ACEI合用。必须在ACEI末次给药36小时之后才能开始应用诺欣妥?。如果停止诺欣妥?治疗，必须在诺欣妥?末次给药36小时之后才能开始应用ACEI（参见【禁忌】、【用法用量】和【药物相互作用】）。 诺欣妥?与直接肾素抑制剂（如阿利吉仑）合用需警慎（参见【禁忌】和【药物相互作用】）。在2型糖尿病患者中禁止诺欣妥?与阿利吉仑合用（参见【禁忌】）。 因具有拮抗血管紧张素II受体的活性，诺欣妥?不应与ARB合用（参见【用法用量】和【药物相互作用】）。 低血压： 诺欣妥?可降低血压并可能造成症状性低血压。肾素-血管紧张素系统被激活的患者（例如血容量不足或电解质不足的患者，如正接受高剂量利尿剂治疗患者）风险更大。研究PARADIGM-HF 双盲阶段，18%的诺欣妥?治疗患者和 12%的依那普利治疗患者报告了低血压不良事件（参见【不良反应】），两个治疗组大约 1.5%的患者报告了低血压严重不良事件。在给予诺欣妥?之前应纠正血容量不足或电解质不足的状况，或是以较低剂量开始给药。如果发生低血压，应考虑调整利尿剂、合用的降压药的剂量，并治疗导致低血压的其他病因（如血容量不足）。如果在采取了这些措施之后低血压仍持续存在，则降低诺欣妥?剂量或暂时停用。通常不需要永久停止治疗。 肾功能损害： 由于抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），预期易感个体应用诺欣妥?治疗可能出现肾功能减退。在 PARADIGM-HF 研究双盲阶段，诺欣妥?组和依那普利组均有 5%的患者报告了肾功能衰竭不良事件（参见【不良反应】）。在肾功能取决于肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性的患者中（例如，严重充血性心力衰竭患者），应用 ACEI 和 ARB 治疗可伴发少尿、进行性氮质血症、罕见急性肾功能衰竭和死亡。如果患者出现具有临床意义的肾功能减退，则密切监测血清肌酐并降低诺欣妥?剂量或暂停给药（参见【用法用量】—特殊人群和【药代动力学】）。 与影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的其他药物一样，在双侧或单侧肾动脉狭窄患者中，诺欣妥?可能引起血尿素和血清肌酐水平升高。肾动脉狭窄患者需慎用诺欣妥?并建议进行肾功能监测。 高钾血症： 通过作用于 RAAS，应用诺欣妥?治疗时可能发生高钾血症。在 PARADIGM-HF 研究双盲阶段，12%的诺欣妥?治疗患者和 14%的依那普利治疗患者报告了高钾血症不良事件（参见【不良反应】）。要定期监测血清钾水平并进行适当治疗，尤其是对存在高钾血症风险因素的患者（如重度肾功能损害、糖尿病、低醛固酮血症或正在接受高钾饮食），可能需要降低诺欣妥?剂量或暂停给药（参见【用法用量】）。 NYHA 功能分级IV 级患者： 由于在 NYHA 功能分级Ⅳ级的患者中的临床经验有限，此类患者开始诺欣妥?治疗时应慎重。 B型利钠肽（BNP）： B型利钠肽（BNP）是脑啡肽酶的底物。对于接受诺欣妥?治疗的患者而言，B 型利钠肽（BNP）并不是心力衰竭的合适的生物标志物。 肝功能损害患者： 在中度肝功能损害（Child-Pugh B 级）或 AST/ALT 值高于正常上限两倍的患者中的临床用药经验有限。在这些患者中，暴露量可能增高，且未确立安全性特征。因此建议此类患者慎用本品。本品禁用于重度肝功能损害、胆汁性肝硬化或胆汁淤积患者（Child-Pugh C 级）。

【儿童用药】 尚未确定诺欣妥?在 18 岁以下儿童患者中的安全性和有效性。

【老年患者用药】 尚未观察到老年（≥65 岁）或高龄（≥75 岁）患者与总体人群之间存在有临床相关性的药代动力学差异（参见【药代动力学】）。

【药物过量】 人体受试者诺欣妥?用药过量的数据有限。健康志愿者研究显示，诺欣妥?单次给药 1200mg、多次给药 900 mg（14 天）的耐受良好。 由于诺欣妥?具有降低血压作用，药物过量时最有可能出现的症状是低血压。应给予对症治疗。因诺欣妥?的蛋白结合率高，不太可能通过血液透析清除诺欣妥?。

【药理毒理】 药理作用 沙库巴曲缬沙坦钠含有脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲和血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦。沙库巴曲缬沙坦钠通过 LBQ657（前药沙库巴曲的活性代谢产物）抑制脑啡肽酶（中性肽链内切酶；NEP），同时通过缬沙坦阻断血管紧张素 II 的 1 型受体（AT1）。通过 LBQ657 增加脑啡肽酶所降解的肽类水平（例如利钠肽），同时通过缬沙坦抑制血管紧张素 II 作用，在心力衰竭患者中沙库巴曲缬沙坦钠可产生心血管和肾脏作用。缬沙坦可通过选择性阻断 AT1 受体抑制血管紧张素 II 作用，还可抑制血管紧张素 II 依赖性醛固酮释放。 毒理研究 遗传毒性： 沙库巴曲缬沙坦钠和沙库巴曲的 Ames 试验、体外染色体畸变试验、大鼠体内微核试验结果均为阴性。LBQ657 的体外染色体畸变试验结果为阴性。 生殖毒性： 大鼠给药剂量高达 150 mg/kg/天[以缬沙坦和 LBQ657 的 AUC 计，分别≤1.0 倍和≤0.18倍的人体最大推荐剂量（MRHD）] 时，未见沙库巴曲缬沙坦钠对生育力或早期胚胎发育有明显影响。妊娠大鼠给药剂量≥100 mg/kg/天[以 AUC 计，≤0.72 倍 MRHD]、妊娠兔给药剂量≥ 10 mg/kg/天[以缬沙坦和 LBQ657 AUC 计，分别为 MRHD 的 2 倍和 0.03 倍]时，未见胚胎-胎仔死亡率增加。根据兔给药剂量≥ 10 mg/kg/天时，观察到低发生率的与母体毒性剂量相关的胎仔脑积水，认为沙库巴曲缬沙坦钠具有影响胎仔生长发育的作用。沙库巴曲缬沙坦钠的胚胎-胎仔不良影响是其血管紧张素受体拮抗活性所致（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。 大鼠围产期毒性试验中，沙库巴曲给药剂量高达 750 mg/kg/天 [以 AUC 计，为 2.2 倍MRHD]和缬沙坦剂量高达 600 mg/kg/天[以 AUC 计，为 0.86 倍 MRHD]，在器官形成期、妊娠期和哺乳期可见对胎仔/幼仔发育和存活的影响。 幼龄（2~4 岁）食蟹猴连续 2 周经口给予沙库巴曲缬沙坦钠 50 mg/kg/天，评估了对脑脊液和脑组织中淀粉样蛋白-β浓度的影响，可见脑脊液中 Aβ 1-40、1-42 和 1-38 水平升高；脑中 Aβ水平未出现相应升高。在一项为期 2 周的健康志愿者人体研究中未见脑脊液 Aβ 1-40和1-42 升高。食蟹猴连续 39 周经口给予沙库巴曲缬沙坦钠剂量达 300 mg/kg/天，未见脑中淀粉样蛋白-β蓄积。 致癌性： 小鼠和大鼠给予沙库巴曲的最高剂量分别为 1200 和 400 mg/kg/天（以 mg/m2 计分别约为 MRHD 的 29 倍和 19 倍），小鼠和大鼠给予缬沙坦的最高剂量分别为 160 和 200 mg/kg/天（以 mg/m2 计分别约为 MRHD 的 4 倍和 10 倍），未见沙库巴曲和缬沙坦有致癌作用。