【通用名称】H沙格列汀二甲双胍缓释片(III)

【商品名称】安立格 H沙格列汀二甲双胍缓释片(III) 2.5mg:1000mg*7片*2板

【拼音全码】AnLiGe HShaGeLieTingErJiaShuangZuoHuanShiPian(III) 2.5mg:1000mg*7Pian*2Ban

【主要成分】本品为复方制剂，其组份为沙格列汀和盐酸二甲双胍。 沙格列汀化学名称：(1 S,3 S,5 S)-2-[(2 S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)-1-羰基乙基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-腈，一水合物 分子式：C18H25N3O 2 • H2O 分子量： 333.43(一水合物); 315.41(无水游离碱基) 盐酸二甲双胍化学名称：1,1-二甲基双胍盐酸盐 分子式：C4H11N5 • HCl 分子量：165.63

【性 状】沙格列汀二甲双胍缓释片(Ⅰ)：本品为粉红色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。 沙格列汀二甲双胍缓释片(Ⅱ)：本品为浅褐色至褐色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。 沙格列汀二甲双胍缓释片(Ⅲ)：本品为微黄色至浅黄色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

【主治功能/适应症】本品配合饮食和运动治疗,适合使用沙格列汀和二甲双胍治疗的2型糖尿病成人患者，以改善此类患者的血糖控制(参见临床试验)。 使用限制 本品不用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者。

【用法用量】推荐剂量
本品的剂量，应根据患者的当前治疗方案，治疗有效性及耐受性进行个体化调整。本品通常晚餐时给药，每日一次，逐渐进行剂量调整，以减轻二甲双胍相关的胃肠道不良反应。现有以下剂型：
5mg沙格列汀/500mg盐酸二甲双胍缓释片
5mg沙格列汀/1000mg盐酸二甲双胍缓释片
2.5mg沙格列汀/1000mg盐酸二甲双胍缓释片
需要5mg沙格列汀、目前未使用二甲双胍治疗的患者，建议本品初始剂量为5mg沙格列汀/500mg二甲双胍缓释剂，每日一次，之后逐渐增加剂量，以减少二甲双胍引起的胃肠道不良反应。
已使用二甲双胍治疗的患者，本品中二甲双胍的剂量应与正在使用的二甲双胍剂量相同，或最接近该剂量。将二甲双胍速释剂改为二甲双胍缓释剂后，应密切监测患者的血糖控制情况，并应作相应的剂量调整。
需要2.5mg沙格列汀联合二甲双胍缓释剂的患者，使用本品2.5mg/1000mg治疗。需要2.5mg沙格列汀而未使用二甲双胍或需要二甲双胍剂量超过1000mg的患者，应使用单一成分药物。
每日最大建议剂量为5mg沙格列汀及2000mg二甲双胍缓释剂。
未在既往使用其它抗糖尿病药物改为本品的患者中进行专门分析本品的安全性及有效性的研究。在对2型糖尿病患者的治疗作出改变时，应谨慎并应进行适当的监测，因为在改变治疗方案时血糖控制可能发生变化。
告知患者本品必须整片吞服、不要压碎、切开、或咀嚼。少数情况下，本品的无活性成分会在粪便中以软质、脱水药块(与原药片相像)排泄。
与强效细胞色素CYP3A4/5抑制剂联合用药时的剂量调整
与强效CYP3A4/5抑制剂(如酮康唑、阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和泰利霉素)合用时，沙格列汀的最大建议剂量为2.5mg/天。对于这些患者，本品的剂量限制为2.5mg/1000mg/天(参见用法用量，推荐剂量、药物相互作用，CYP3A4/5酶强效抑制剂和药代动力学)。
促胰岛素分泌药物(如磺酰脲类药物)或胰岛素
当与促胰岛素分泌药物(如磺脲类药物)或胰岛素合用时，要求使用低剂量的促胰岛素分泌药物或胰岛素，以减少低血糖的风险(参见注意事项，与磺脲类或胰岛素合用)。
肾功能不全患者的用法和用量建议
在开始服用安立格前评估肾功能，并在用药后进行定期评估。
安立格禁用于肾小球滤过率(eGFR)估算值低于45mL/min/1.73m²的患者。eGFR在45~59mL/min/1.73m²之间的患者建议减少二甲双胍的使用剂量，eGFR≥60mL/min/1.73m²的患者无需调整剂量(参见【禁忌】及【注意事项】，乳酸性酸中毒)。
因碘造影剂成像操作的停药
碘造影剂成像操作时或操作前，eGFR为45〜60mL/min/1.73m²患者；具有肝病、酒精中毒或心力衰竭病史的患者；或即将动脉内给予碘造影剂的任何患者，应停用安立格。在成像操作后48小时重新评估eGFR,如果肾功能稳定，可以重新开始服用安立格(参见【注意事项】，乳酸性酸中毒)。

【规格型号】2.5mg:1000mg*7片*2板

【不良反应】详见说明书。

【禁 忌】本品(沙格列汀二甲双胍缓释片)严禁用于下列患者：
eGFR 低于 45 mL/min/1.73m²。
对盐酸二甲双胍有超敏反应。
急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病酮症酸中毒。糖尿病酮症酸中毒应使用胰岛素治疗。
对本品或沙格列汀有严重超敏反应史(例如速发过敏反应、血管性水肿或剥脱性皮肤损害)。(参见【注意事项】，超敏反应和【不良反应】，上市后经验)。

【注意事项】乳酸性酸中毒
已出现二甲双胍相关乳酸性酸中毒的上市后病例，包括致命病例。这些病例发作时较隐匿，并伴有非特异性症状，如不适、肌痛、腹痛、呼吸困难或嗜睡加重；而严重的酸中毒伴有低温、低血压和顽固性心动过缓。
二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的特征为血乳酸浓度升高(>5mmol/L)、阴离子间隙酸中毒(无酮尿症或酮血症证据)、乳酸/丙酮酸比例升高；二甲双胍血浆水平通常>5µg/mL。二甲双胍降低了肝摄取乳酸量、增加了血液乳酸水平，这可能会增加乳酸性酸中毒的风险，特别是对于有风险的患者。
如果疑为二甲双胍相关的乳酸性酸中毒，应及时在医院采取一般支持措施，并立即停用安立格。
对于使用安立格进行治疗并诊断或高度怀疑乳酸性酸中毒的患者，建议及时进行透析治疗，以纠正酸中毒并排除蓄积的二甲双胍(盐酸二甲双胍可以通过透析清除，在良好的血液动力学条件下，清除率达170mL/min)。血液透析常常使症状逆转和恢复。
教育患者及其家属有关乳酸性酸中毒症状方面的知识。如果出现这些症状，则指示他们停用安立格并向其医护人员报告这些症状。对于二甲双胍相关乳酸性酸中毒的已知和可能的危险因素，以下提供了降低二甲双胍相关乳酸性酸中毒风险并进行治疗的建议：
肾功能不全：上市后二甲双胍相关乳酸性酸中毒病例主要发生在严重肾功能不全的患者中。因为二甲双胍主要由肾脏排泄，二甲双胍积聚和二甲双胍相关乳酸性酸中毒的风险随着肾功能不全的严重程度而增加。基于患者肾功能的临床建议包括以下内容(参见【药代动力学】)。
-开始服用安立格前，获得肾小球滤过率估算值(eGFR)。
-安立格禁用于eGFR低于45mL/min/1.73m²的患者(参见【禁忌】)。
-eGFR在45~59mL/min/1.73m²之间的患者建议减少二甲双胍的使用剂量，eGFR≥60mL/min/1.73m²的患者无需调整剂量。
-至少每年在服用安立格的所有患者中获得eGFR。在肾功能不全风险增加的患者(如老年人)中，应更频繁地评估肾功能。
药物相互作用：
联合使用安立格与特定药物可能会增加二甲双胍相关乳酸性酸中毒的风险：那些损害肾功能的药物会导致显著的血液动力学变化、干扰酸碱平衡或增加二甲双胍的蓄积(参见【药物相互作用】)。因此，考虑对这些患者进行更频繁地监测。
年龄在65岁或以上：因为老年患者比年轻患者出现肝、肾或心脏损伤的可能性更大，二甲双胍相关乳酸性酸中毒的风险随着患者年龄的增长而增加。在老年患者中应更频繁地评估肾功能(参见【老年用药】)。
造影剂放射学操作：二甲双胍治疗患者的血管内碘化造影剂的给药导致肾功能急剧下降且出现乳酸性酸中毒。碘造影剂成像操作时或操作前，eGFR为45〜60mLmin/1.73m²患者；具有肝功能不全、酒精中毒或心力衰竭病史的患者；或即将动脉内给药碘造影剂的患者，应停用安立格。在成像操作后48小时重新评估eGFR；如果肾功能稳定，可以重新开始服用安立格。
手术及其他医学操作：在手术或其他医学操作过程中停止给予食物和液体可能会增加血容不足、低血压和肾功能不全的风险。在限制患者食物和液体摄入的同时应暂时停用安立格。
缺氧状态：二甲双胍相关乳酸性酸中毒的几个上市后病例出现在急性充血性心力衰竭情况下(特别是伴有低灌注和低氧血症时)。心血管衰竭(休克)、急性心肌梗死、败血症和其他与低氧血症相关的病症与乳酸性酸中毒有关，也可能引起肾前性氮质血症。发生此类事件时，请停用安立格。
酒精摄入过量：酒精会增强二甲双胍对乳酸代谢的影响，这可能会增加二甲双胍相关乳酸性酸中毒的风险。在服用安立格时，告诫患者不要过量摄入酒精。
肝功能不全：已有肝功能不全患者发展为二甲双胍相关乳酸性酸中毒的病例。这可能是由受损的乳酸清除率致使乳酸血液水平较高引起。因此，应避免在具有肝脏疾病临床或实验室证据的患者中使用安立格。
胰腺炎
沙格列汀的上市后观察中已有发生急性胰腺炎的报告。SAVOR试验中沙格列汀组和安慰剂组分别有17/8240例(0.2%)和9/8173例(0.1%)患者发生急性胰腺炎。其中，沙格列汀治疗组中88%(15/17)的患者和安慰剂组中100%(9/9)的患者，在基线时已存在胰腺炎的风险因素。在开始使用安立格治疗之后，应观察患者是否出现胰腺炎体征和症状。如怀疑发生胰腺炎，应立即停用，并给予适当的治疗措施。尚不清楚有胰腺炎病史的患者在使用安立格治疗时，胰腺炎的发病风险是否升高。
心力衰竭
心血管结局试验(SAVOR试验)的受试者为已确诊ASCVD或伴有多种ASCVD风险因素的患者，沙格列汀治疗组因为心力衰竭住院的患者比例(289/8280，3.5%)高于安慰剂组(228/8212，2.8%)。分析事件首次发生时间的结果显示，沙格列汀治疗组因为心力衰竭住院的风险更高(估计风险比：1.27；95%置信区间(CI)：1.07，1.51)。有既往心力衰竭史和肾功能不全的受试者因为心力衰竭住院的风险更高，与治疗分配无关。
在具有心力衰竭高风险的患者中，应在起始治疗前评估风险和获益。治疗期间需观察心力衰竭的体征和症状。应告知患者心力衰竭的典型症状，在出现相应症状时立即向医生报告。如果发生心力衰竭，应根据当前的治疗标准进行评价处理，考虑停用。
中国亚组中，沙格列汀治疗组因为心力衰竭住院的患者比例(2/114，1.8%)，安慰剂组(4/107，3.7%)。
维生素B12浓度
在为期29周的二甲双胍临床对照试验中，观察到约7%的患者既往血清维生素B12浓度正常，其血清浓度降至正常水平以下，但无临床表现。此种降低可能是由于干扰了B12内因子复合物对维生素B12的吸收，维生素B12水平的降低很少伴发贫血。停用二甲双胍或补充维生素B12后能迅速恢复。建议使用本品的患者每年测定一次血液学参数，若出现任何明显异常，应适当地检查并处理(参见【不良反应】，临床试验经验)。
某些患者(维生素B12或钙摄入或吸收不足的患者)似乎易出现维生素B12水平低于正常的情况。对于这些患者，每隔2至3年常规进行血清维生素B12测定是有益的。
既往2型糖尿病控制患者临床表现的变化
既往使用本品的2型糖尿病控制良好的患者，发生实验室检查异常或临床疾病(尤其是疾病诊断不清)时，应立即对其评估，以确定是否存在酮症酸中毒或乳酸性酸中毒的证据。评估应包括血电解质和酮体、血糖，如有必要同时检测血pH、乳酸、丙酮酸和二甲双胍浓度。如果发生任何一种形式的酸中毒，应立即停用本品，并启动其它适当的矫正措施。
与磺脲类或胰岛素合用
沙格列汀
当沙格列汀与磺脲类或者胰岛素这些已知会引起低血糖的药物联合使用时，确诊低血糖的发生率升高，并高于安慰剂与磺脲类或者胰岛素联合使用时的发生率(参见【不良反应】，临床试验经验)。因此，与本品合用时，需减少胰岛素促泌剂或胰岛素的剂量，以降低发生低血糖的风险。
盐酸二甲双胍
在通常情况下，单用二甲双胍的患者不会发生低血糖。但是当热量摄入不足、大运动量未补充热量、合并使用其它降糖药物(如磺酰脲类药物和胰岛素)或饮酒等情况下可发生低血糖。老年人、体质虚弱、或营养不良、以及肾上腺/垂体功能不全、或酒精中毒患者对降糖作用特别敏感。老年人以及正在使用β-肾上腺素能受体阻滞剂的患者，低血糖可能难以识别。
超敏反应
在本品上市后使用的过程中已有严重的超敏反应报告，包括速发过敏反应、血管性水肿以及剥脱性皮肤损害。这些反应出现在本品治疗后的最初3个月内，有些报告发生在首剂给药后。如疑有严重的超敏反应，则停止使用本品，评估是否还存在其他可能的原因，并改用别的糖尿病治疗方案(参见【不良反应】)。
在使用别的二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂出现血管性水肿的患者中使用本品应谨慎。因为尚未确定这类患者使用本品是否易发生血管性水肿。
重度和失能性关节痛
DPP-4抑制剂的上市后观察中已有发生重度和失能性关节痛的报告。自起始该药治疗至症状发作的时间从1天至数年不等，停药后症状缓解。一部分患者在重新使用同一药物或其他DPP-4抑制剂后症状复发。DPP-4抑制剂被认为可能是引起重度关节痛的原因，应适时停用。
大疱性类天疱疮
上市后报告中有关于服用DPP-4抑制剂出现因大疱性类天疱疮导致住院的病例报告。报告的病例中，通常经过局部或系统性免疫抑制治疗并停用DPP-4抑制剂，患者即可恢复。因此，在服用安立格时，要告知患者如有水疱或皮损(糜烂)发生进展时要及时报告。如果怀疑大疱性类天疱疮，应停用安立格并请皮肤科医生明确诊断，获得相应治疗。
大血管结局
目前尚无结论性的临床研究证明本品可降低大血管并发症的风险。

【贮 藏】密封

【有效期】36 个月

【批准文号】国药准字HJ20170256

【生产企业】阿斯利康制药有限公司