【通用名称】盐酸厄洛替尼片

【商品名称】诺瑞沙 盐酸厄洛替尼片 10片

【拼音全码】NuoRuiSha YanSuanELuoTiNiPian 10Pian

【主要成分】本品主要成分为盐酸厄洛替尼。 化学名称：N-（3-乙炔苯基）-6,7-双（2-甲氧乙氧基）-4-喹唑啉胺盐酸盐 分子式：C22H23N3O4·HCl 分子量：429.90

【性 状】本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色。

【主治功能/适应症】厄洛替尼单药适用于表皮生长因子受体（EGFR）基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗，包括一线治疗、维持治疗，或既往接受过至少一次化疗进展后的二线及以上治疗。 两项多中心、随机、安慰剂对照的Ⅲ期试验结果显示，厄洛替尼联合含铂化疗方案（卡铂 + 紫杉醇；或者吉西他滨 + 顺铂）作为局部晚期或转移的 NSCLC 患者一线治疗，相对单用含铂化疗未增加临床获益，因此不推荐用于上述情况的一线治疗。

【用法用量】本品必须在有此类药物使用经验的医生指导下使用。
在考虑本品用于局部晚期或转移性 NSCLC 患者一线治疗或维持治疗前，应对患者进行 EGFR 突变状态检测。
厄洛替尼单药用于非小细胞肺癌的推荐剂量为 150 mg/日，至少在饭前 1 小时或饭后 2 小时服用。持续用药直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。目前无证据表明进展后继续使用本品治疗能使患者受益。
剂量调整
患者出现新的急性发作或进行性的肺部症状，如呼吸困难、咳嗽和发热，应暂停厄洛替尼治疗进行诊断评估。如果确诊是 ILD（间质性肺病），则应停用厄洛替尼，并给予适当的治疗（参见【注意事项】警告-肺毒性）。
肝功能衰竭或胃肠穿孔的患者应停止使用厄洛替尼。脱水且有肾衰竭风险的患者、患严重大疱、水泡或剥脱性皮肤病的患者、患急性/正在加重眼疾的患者，应中断或停止使用厄洛替尼（参见【注意事项】）。
腹泻通常可用洛哌丁胺控制。严重腹泻使用洛哌丁胺无效或出现脱水的患者需要剂量减量和暂时停止治疗。严重皮肤反应的患者也需要剂量减量和暂时停止治疗。
如果必须减量，厄洛替尼应该每次减少 50 mg。
同时使用 CYP3A4 强抑制剂如阿扎那韦、克拉霉素、印地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、醋竹桃霉素（TAO）、伏立康唑等药物或者葡萄柚、葡萄柚汁时应考虑减量，否则可出现严重的不良反应。同样，同时使用 CYP3A4 与 CYP1A2 共同抑制剂（如环丙沙星）的患者，若出现严重不良反应，应减少厄洛替尼用量（参见【药物相互作用】）。
治疗前使用 CYP3A4 诱导剂利福平可减少厄洛替尼 AUC 的 2/3-4/5。应考虑使用无 CYP3A4 诱导活性的其它可替代药物。如果没有可替代药物，厄洛替尼的剂量可考虑高于 150 mg，但需密切监测安全性。与利福平合用时厄洛替尼最大研究剂量为 450 mg。
如果增加厄洛替尼的剂量，则当停止利福平或其它诱导剂时应迅速将厄洛替尼再减少到初始剂量。其它 CYP3A4 诱导剂包括但不限于利福布汀、利福喷丁、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和圣约翰草（St. John’s Wort），如果可能也应避免使用这些药物（参见【注意事项】和【药物相互作用】）。
厄洛替尼经肝脏代谢和胆道分泌。虽然中度肝功能损伤患者（Child-Pugh 分级 7-9）的厄洛替尼暴露量与肝功能正常患者类似，厄洛替尼应慎用于肝脏功能损伤的患者。总胆红素> 3 x ULN 的患者应慎用厄洛替尼。
治疗前检查异常的情况下，若肝功能出现严重变化，例如总胆红素翻倍和/或转氨酶升高三倍，则应中断或停止使用厄洛替尼。检查发现肝功能异常持续加重时，应在达到重度异常前就考虑中断和/或降低剂量并同时增加肝功能检查监测频率。治疗前检查正常的情况下，如果总胆红素 > 3 x ULN 和/或转氨酶 > 5 x ULN ，则应中断或停止使用厄洛替尼（参见【注意事项】和【不良反应】）。
尚未进行肾损伤患者（血清肌酐浓度 > 1.5 x ULN）的疗效和安全性研究。基于药代动力学数据，轻度或中度肾损伤患者不需要剂量调整（参见【药代动力学】）。不推荐严重肾损伤患者使用厄洛替尼。
已证实吸烟会导致厄洛替尼暴露量降低 50-60%。正在吸烟 NSCLC 患者的厄洛替尼最大耐受剂量为 300 mg。在持续吸烟的患者中，与建议的 150 mg 剂量相比，300 mg 剂量在化疗失败后的二线治疗中未显示出疗效提高。（参见【药物相互作用】和【药代动力学】特殊人群）。

【规格型号】10片

【不良反应】详见说明书。

【禁 忌】对本品及成份过敏者禁用。

【注意事项】本品必须在有此类药物使用经验的医生指导下使用。
当考虑本品用于晚期或转移性 NSCLC 患者的治疗时，建议对所有患者的 EGFR 突变进行评估，应选用经过良好验证的可靠方法，以避免出现假阴性或假阳性的检测结果。需要注意的是，在肿瘤具有外显子 19 缺失或外显子 21（L858R）置换之外其他 EGFR 突变的转移性 NSCLC 患者中，尚未评价厄洛替尼作为一线治疗的安全性和有效性（见【临床试验】）。
警告
肺毒性
在 NSCLC 或其它实体瘤接受厄洛替尼治疗的患者偶有报道严重间质性肺病样事件，包括致命的情况。在厄洛替尼单药治疗 NSCLC 试验中（参见【临床试验】），维持治疗研究中间质性肺病样事件在厄洛替尼组和安慰剂组的发生率分别为 0.7% 和 0%，二/三线治疗研究中间质性肺病样事件的发生率（0.8%）在厄洛替尼组和安慰剂组一样。
NSCLC 随机对照临床试验的荟萃分析结果显示，厄洛替尼组间质性肺病样事件的发生率为 0.9%，对照组为 0.4%。在治疗胰腺癌试验中－联合吉西他滨（参见【临床试验】），间质性肺病样事件的发生率在厄洛替尼＋吉西他滨组为 2.5%，在安慰剂＋吉西他滨组为 0.4%。
怀疑为间质性肺病样事件的患者的诊断报告包括肺炎、放射性肺炎、过敏性肺炎、间质性肺炎、间质性肺病、闭塞性细支气管炎、肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征、肺浸润和肺泡炎。症状在服用厄洛替尼后 5 天至 9 个月（中位时间 39 天）出现。大多数病例合并有其它引起间质性肺病的因素，如同时或既往的化疗、既往放疗、之前存在的肺实质病变、转移性肺疾病或肺部感染。
一旦出现新的急性发作或进行性的不能解释的肺部症状如呼吸困难、咳嗽和发热时，在诊断评价时要暂时停止厄洛替尼治疗。一旦确诊是 ILD（间质性肺病），则应停止厄洛替尼治疗，必要时给予适当的治疗（参见【不良反应】和【用法用量】）。
腹泻、脱水、电解质失衡和肾衰
接受厄洛替尼治疗的患者可能发生腹泻，中度或重度腹泻应给予洛哌丁胺治疗。部分患者可能需要减量。对严重或持续的脱水相关腹泻、恶心、厌食或者呕吐，患者需停药并对脱水采取适当的治疗措施（见【不良反应】）。接受厄洛替尼治疗的患者有肝肾综合症、急性肾衰（包括死亡）和肾功能不全报告。有些由基线肝损伤引起，有些与腹泻、呕吐和/或厌食症引起的脱水或联合化疗有关。
罕有低钾血症和肾衰竭（包括致命的情况）报道，一些报道继发于腹泻、呕吐和/或厌食导致的脱水，也有些报道有合并化疗药物。
在 3 项单药治疗肺癌研究中，厄洛替尼组重度肾损害的总发生率为 0.5%，对照组为 0.8%。在胰腺癌研究中，厄洛替尼加吉西他滨组肾损害的发病率为 1.4%，对照组为 0.4%。在出现重度肾损害患者中暂停服用厄洛替尼直至肾毒性消退。
对发生严重性腹泻或持续性腹泻、甚至脱水的患者，特别是存在高危险因素的患者群（例如接受同步化疗、有其它症状或疾病、或有包括年龄偏大等其它基础因素的患者群），应中断厄洛替尼治疗，并采取适当措施对患者进行静脉补液。对脱水患者应在补液的同时进行肾功能及血电解质包括血钾的监测，建议定期监测有脱水风险患者的肾功能和血清电解质（见【不良反应】）。
心肌梗塞/心肌缺血
在胰腺癌临床试验中，在厄洛替尼/吉西他滨组中 6 例患者（发生率 2.3%）发生心肌梗塞/心肌缺血，其中 1 例患者由于心肌梗塞死亡。相比之下，在安慰剂/吉西他滨组中 3 例患者发生心肌梗塞（发生率 1.2%），其中 1 例由于心肌梗塞死亡。
脑血管意外
在胰腺癌临床试验中，在厄洛替尼/吉西他滨组中 6 例患者（发生率 2.3%）发生脑血管意外，其中出血 1 次，是唯一的致命事件。相比之下，在安慰剂/吉西他滨组中没有脑血管意外。
血小板减少引起的微血管溶血性贫血
在胰腺癌临床试验中，在厄洛替尼/吉西他滨组中 2 例患者（发生率 0.8%）发生血小板减少引起的微血管溶血性贫血。两位患者均为同时使用了厄洛替尼和吉西他滨。相比之下，在安慰剂/吉西他滨组中没有发生血小板减少引起的微血管溶血性贫血。
肝炎、肝衰竭
厄洛替尼使用期间报告了肝功能衰竭（包括死亡）的罕见病例。混杂因素包括既往肝脏疾病或合用肝毒性药物。因此，这类患者应定期进行肝功能检查。出现严重肝功能异常者应停止服用厄洛替尼。在检查发现肝功能异常持续加重时，应考虑中断和/或降低剂量同时增加肝功能检查监测频率。治疗前检查正常的情况下，如果总胆红素 > 3 × ULN 和/或转氨酶 > 5 × ULN ，则应中断或停止使用厄洛替尼（参见【不良反应】和【用法用量】）。
肝功能异常和肝损伤患者
离体和在体实验均证明厄洛替尼主要在肝脏清除。因此肝功能异常的患者厄洛替尼的暴露量增加（参见【药代动力学】特殊人群-肝脏功能异常患者和【用法用量】剂量调整）。
在中度肝损伤（Child-Pugh B）患者（与显著肝肿瘤负荷有关）的药代动力学研究中，15 例患者中有 10 例在治疗期间或厄洛替尼末次给药 30 天内死亡。1 例患者死于肝肾综合征，1 例患者死于快速进展的肝功能衰竭，其余 8 例死于进展性疾病。
10 例死亡患者中有 8 例基线总胆红素> 3 × ULN，这表明患有重度肝损伤，因此总胆红素> 3 × ULN 的患者应慎用厄洛替尼。在厄洛替尼治疗期间应对肝损伤（总胆红素> ULN 或 Child-Pugh A, B 和 C）患者进行密切监测。治疗前检查异常的情况下，若肝功能出现重度变化，总胆红素翻倍和/或转氨酶升高三倍，则应中断或停止使用厄洛替尼（参见【用法用量】）。
胃肠道穿孔
接受厄洛替尼治疗的患者出现胃肠道穿孔的风险增加，但不常见（部分病例发生致命的后果）。同时合并使用抗血管生成药、皮质激素类药物、非甾体类抗炎药（NSAIDs）、和/或紫杉类药物为基础的化疗，或者既往有消化性溃疡或憩室疾病病史的患者风险更高。出现胃肠道穿孔的患者应永久停用厄洛替尼（见【不良反应】）。
大疱性或剥脱性皮肤改变
有报道大疱性，水泡性和剥脱性皮肤症状,包括非常罕见的 Stevens-Johnson 综合征/中毒性表皮坏死松解症, 有些情况下是致命的（见【不良反应】）。如患者出现严重的大疱性，水泡性和剥脱性皮肤症状，应中断或停用厄洛替尼。
眼部疾病
使用厄洛替尼治疗有非常罕见的角膜穿孔或角膜溃疡的报道。还观察到的其他眼部异常包括异常睫毛生长、干燥性角膜结膜炎或疱疹性角膜炎，这些也是发生角膜穿孔/溃疡的危险因子。如患者出现急性眼科异常或加重例如眼睛疼痛，应中断或停用厄洛替尼 （见【不良反应】）。
相互作用
厄洛替尼可能存在有临床意义的药物-药物相互作用（见【药物相互作用】）。
国际标准化比值升高和出血可能
在接受本品治疗的患者中有报道表明，与香豆素类抗凝药包括华法林的相互作用导致国际标准化比值（INR）升高和出血事件增加，部分病例产生致命后果。应对使用香豆素类抗凝药的患者的凝血时间和 INR 变化进行定期监测。
该片剂中含有乳糖，因此患有罕见遗传病半乳糖不耐受、Lapp 乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不应使用本品。
对驾驶和机械操作能力的影响
厄洛替尼对驾驶和机器操作能力没有或几乎没有影响。

【贮 藏】常温

【有效期】24 个月

【批准文号】国药准字H20213492

【生产企业】南京优科制药有限公司