【通用名称】H布南色林片

【商品名称】洛珊 H布南色林片 4mg*10片

【拼音全码】LuoShan HBuNanSeLinPian 4mg*10Pian

【主要成分】化学名称：2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢-环辛[b]吡啶 分子式：C23H3oFN3 分子量：367.50

【性 状】本品为白色片。

【主治功能/适应症】精神分裂症。

【用法用量】一般成人的初始剂量为每次4mg,每日两次，餐后口服。根据患者的年龄及症状，可适当增减剂量，维持剂量为每日8~16mg，每日剂量不应超过24mg。
与用法、用量相关的注意事项：
(1)本品的吸收容易受到食物的影响。由于本品的有效性及安全性是在餐后服用 的条件下进行的确证，因此应指导患者餐后服药。(与餐后服药相比较，空腹服 药的吸收率较低，药效有可能下降。另外，如从空腹服药转为餐后服药，可能会 导致血药浓度大幅上升。该点请参考[药代动力学]及[临床试验]。)

【规格型号】4mg*10片

【不良反应】在本品临床试验中，891例中有673例(75.5％ )出现了包括实验室检查值异常在 内的不良反应。主要不良反应有震颤、运动迟缓、唾液分泌过多等帕金森综合征 (35.0％ )、静坐不能(24.1％ )、失眠(22.4％ )、催乳素升高(19.6％ )、 运动障碍(14.0％ )、嗜睡(11.8％).焦虑、烦躁、易激惹(11.2％ )等。
(1)严重不良反应
1 )恶性综合征(<5％)
如出现运动不能、缄默、过度的肌肉强直、吞咽困难、心动过速、血压波 动、多汗等症状，并随后出现发热时，.应立即停止用药，在进行身体降温、 补充水分等全身管理的同时，进行适当的处置。恶性综合征发作时多见白 细胞增加及血清肌酸激酶CK (肌酸磷酸激酶CPK )升高，有时还会出现伴 有肌红蛋白尿的肾功能降低。严重时还会出现持续的体温过高、进而转为 意识混乱、呼吸困难、循环性虚脱、脱水症状、急性肾损伤、最终死亡的 情况。
2)迟发性运动障碍(<5％ )
长期服用可能出现口周不自主的重复运动。如出现这种症状，应考虑减少 剂量或者停止服用本品。另外，即使停止服药后这种症状仍可能持续出现。
3)麻痹性肠梗阻(发生率不明)
本品可能会出现肠道麻痹(表现为食欲下降、恶心、呕吐、严重便秘、腹 胀、腹部松弛、肠内容物滞留等症状)，进而导致麻痹性肠梗阻。如出现 麻痹性肠梗阻症状，应采取停止服用本品等适当的处置。另外，本品的动 物试验(犬)结果表明，本品有止吐作用，使得恶心、呕吐症状变得不明 显，应加以注意。
4)抗利尿激素分泌失调综合征(SIADH)(发生率不明 )
可能出现伴有低钠血症、血液低渗透、尿钠升高、高渗尿、惊厥、意识混
乱的抗利尿激素分泌失调综合征(SIADH )。若出现该情况应采取停止给 药、限制水分摄取等适当处置。
5) 横纹肌溶解(发生率不明)
可能出现横纹肌溶解，因此，如患者出现肌痛、乏力、CK(CPK)升高、 血中或尿中肌红蛋白升高等，应立即停止用药，并进行适当的处置。另外， 应注意横纹肌溶解导致的急性肾损伤的发生。
6) 粒细胞缺乏症、白细胞减少(发生率不明 )
可能出现粒细胞缺乏症及白细胞减少，因此应注意观察，如出现异常，应 采取停止服用本品等适当处置。
7) 肺栓塞、深静脉血栓(发生率不明)
有报告表明，抗精神病药品可能导致肺栓塞、静脉血栓形成等血栓栓塞， 因此应注意观察，如出现呼吸短促、胸痛、肢体疼痛、水肿等症状时，应 采取停止服药等适当处置。(参考“重要基本注意事项”)
8) 肝脏功能异常(发生率不明)
可能出现伴有天门冬氨酸转氨酶AST (GOT)、丙氨酸氨基转移酶ALT (GPT )、γ谷氨酰转肽酶(γ-GTP )、碱性磷酸酶(ALP )、胆红素等升高的肝脏功能异常，因此应注意观察，如发现异常应采取停止用药等 适当处理。
(2) 严重不良反应(其他抗精神病药)
高血糖、糖尿病性酮症酸中毒、糖尿病昏迷
相关报告表明，其它抗精神病药可导致高血糖及糖尿病恶化，进而导致糖 尿病性酮症酸中毒及糖尿病昏迷，而服用本品时也观察到了血糖升高的情况，因此应注意观察患者是否出现口渴、烦渴、多尿、尿频等症状，同时 还应测定血糖等，如出现异常，应采取停止服药、给予胰岛素等适当处置。 (参考“慎重用药\"及\"重要基本注意事项”)
(3) 其他不良反应
如患者出现下列不良反应，应根据情况采取减少剂量或停止服药等适当的处置。
注1:均为上市后的自发报告，因此发生率不明。
注2:如出现异常，应采取停止服药等适当处置。
注3:注意观察，慎重用药。
注4:如出现此类症状，应根据情况采取减少剂量、或给予抗帕金森药等适当处置。

【禁 忌】下列患者禁止使用本品
(1)处于昏迷的患者(可能导致昏迷恶化)。
(2)处于如巴比妥酸衍生物等中枢神经抑制剂强烈作用下的患者(会增强中枢神 经抑制作用)。
(3)正在服用肾上腺素、唑类抗真菌药(伊曲康唑、伏立康唑、咪康唑、氟康唑、 磷氟康唑)或人类免疫缺陷病毒(HIV )蛋白酶抑制剂(利托那韦、茚地那 韦、洛匹那韦和利托那韦合用制剂、奈非那韦、沙奎那韦、达芦那韦、阿扎 那韦、呋山那韦)、替拉瑞韦、可比司他的患者(参考[药物相互作用])。
(4) 对于本品的成分有既往过敏史的患者。

【注意事项】1. 慎重用药(对于下列患者应慎重用药)
患有或可能患有心血管系统疾病或低血压的患者(可能会导致血压暂时降低)。
帕金森病患者(可能会导致锥体外系症状恶化)。
癫痫等惊厥性疾病患者或者有既往病史的患者(可能会导致惊厥阈值降低)。
有既往自杀未遂或者有自杀想法的患者(可能会导致症状恶化)。
肝脏疾病患者(可能会导致血药浓度升高)。
糖尿病患者或有既往病史的患者、有糖尿病家族史、高血糖、肥胖等糖尿病危险因素的患者(可能会导致血糖升高)。
老年患者(参考[老年用药])。
药物性超敏反应患者。
伴有脱水、营养不良症状等身体衰弱的患者(容易导致抗精神病药恶性综合征)。
2.重要基本注意事项
(1)本品可能导致嗜睡、注意力下降、精神不集中、反射运动能力降低等，因此 服用本品的患者应注意不要进行驾驶等伴有危险的机械操作。
(2)可能出现兴奋状态、夸大、敌意等精神分裂症阳性症状恶化，因此治疗时应 注意观察患者，如有恶化，应采取更换其它疗法等适当的处置。
(3)由于本品的代谢容易受肝药酶影响，可能导致血药浓度大幅上升，因此对于 正在服用CYP3A4强抑制剂(如唑类抗真菌药、HIV蛋白酶拮抗药等)的患者，不能给予本品(参考[药物相互作用])。另外，对于肝脏疾病患者(参考“慎重用药”)及老年患者(参考[老年用药])，以及与具有CYP3A4 抑制作用的药物合并用药的患者，可能出现血药浓度升高的情况，因此应在 密切观察患者的基础上慎重用药。
(4)服用本品可导致血糖升高，另外有报道表明，同类药品可导致高血糖及糖尿 病恶化、甚至最终出现糖尿病酮症酸中毒及糖尿病昏迷。因此在服用本品的 过程中，应注意患者是否出现口渴、烦渴、多尿、尿频等症状。特别是对于 糖尿病患者、有既往病史或者具有糖尿病危险因素的患者，应密切观察血糖 值的变化(参考\"慎重用药\"及\"严重不良反应(其他抗精神病药)”)。
(5)向患者给予本品时，应向患者及其家人充分说明可能出现第(4)项中所 述的不良反应，并注意指导患者及其家属注意如出现口渴、烦渴、多尿、尿 频等的异常，应立即停止使用本品并接受医师诊查(参考\"慎重用药”及“严重不良反应(其他抗精神病药)\")。
(6)有报告表明，抗精神病可能导致肺栓塞、静脉血栓形成等血栓栓塞，因此对 于具有制动状态、长期卧床、肥胖、脱水等危险因素的患者给药时应注意观 察。(参考\"严重不良反应”)
3.使用注意事项
对于PTP包装(聚氯乙烯硬片/铝箔)的药剂，应指导患者将药从PTP药板中 取出后服用。(相关报告称，由于患者误食PTP板，坚硬且尖锐的角部剌入 食道黏膜，导致穿孔最终发生纵隔炎等严重的并发症。)
4.其他注意事项
(1)有报告表明，曾有患者在使用本品进行治疗的过程中，发生原因不明的突然 死亡。
(2)在国外实施的具有与痴呆相关的精神病症状(该适应症未得批准)的高龄患 者为对象进行的17项临床试验结果表明，同类药的非典型抗精神病药给药 组患者的死亡率是安慰剂组患者的1.6~1.7倍。由于本品未进行相关研究， 因此尚不能明确其关联性。另外，在国外进行的流行病学调查的结果表明， 典型抗精神病药与非典型抗精神病药均与患者死亡率升高具有相关性。
(3)动物(犬)试验结果表明，本品具有止吐作用，因此可能会使其它药剂引起 的中毒、肠阻塞、脑肿瘤等的呕吐症状变得不明显。
(4)啮齿类动物(小鼠、大鼠)104周经口给药的致癌性试验中，小鼠(1mg/kg/ 日以上)的乳腺肿瘤、垂体瘤以及大鼠(1mg/kg/日 )的乳腺肿瘤发生率均表现出上升趋势。这些所见，众所周知是啮齿类动物由于催乳素关联所致的变化。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
(1)对于孕妇或可能怀孕的妇女，只有在服用本品的益处大于危险的情况下才能 用药。(本品在妊娠期间给药的安全性尚未确立。有报告称，于妊娠后期给 予抗精神病类药品时，出现了新生儿喂养障碍、嗜睡、呼吸系统疾病、震颤、 张力减低、易激惹等戒断症状及锥体外系症状。)
(2)哺乳期妇女在服用本品期间应停止哺乳(动物试验(大鼠)结果表明，本品可从乳汁分泌)。

【药物互相作用】本品主要通过药物代谢酶CYP3A4代谢(参考[药代动力学])。 1.合并用药禁忌 2.合并用药注意事项

【儿童用药】本品在18岁以下的儿科人群中的安全有效性尚未确立。

【老年患者用药】老年患者通常生理功能较弱，容易出现锥体外系症状，因此应密切观察患者状态，慎重用药。

【孕妇及哺乳期用药】目前尚缺乏药物过量的临床资料。 【临床试验】 本品进行了以利培酮及氟哌啶醇为对照药的双盲对照试验。对受试者分别给予本 品(8~24mg )或对照药(利培酮2？6mg或氟哌啶醇4？12mg )，每日2次(早、 晚餐后)。最终评价时阳性阴性症状评价量表(Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS )的总分变化、改善率及每日平均给药量如下所示。在与利培酮的比较试验当中，以PANSS总评分变化(△=-7)作为疗效的主要评价指标；在与 氟哌啶醇的比较试验当中，以改善率(△=10％)作为疗效的主要评价指标，试验结果验证了本品相对于对照药的非劣效性。 A)平均值±标准偏差 共进行了三项长期给药试验。各试验的改善率的变化情况及最终评价时的改善率如下所示。

【药理毒理】药理作用 布南色林为多巴胺受体及5-羟色胺受体拮抗剂。体外受体结合试验结果显 示，布南色林对于多巴胺匕受体亚型(D2、D3)及5-HT2A受体表现出亲和性。其 主要代谢产物N-脱乙基体对于多巴胺D2受体亚型(D2、D、)及5-HT2A受体也表 现出亲和性，但对多巴胺D2受体的亲和性仅为布南色林的1/10左右。另外，N- 脱乙基体对于5-HT2c受体及5-HT6受体也表现出亲和性。但布南色林及N-脱乙基体对于肾上腺素α1、组胺H1、蕈毒碱M1等受体的亲和性较低。 毒理研究 遗传毒性： 布南色林Ames试验、CHL/IU细胞染色体异常试验及小鼠微核试验结果均为阴性。 生殖毒性： 大鼠及家兔生殖发育毒性试验结果未见布南色林具有致畸性。 致癌性： 雌雄大鼠连续104周，每日1次经口给予布南色林0.1、0.3及1mg/kg，雌性 动物的高剂量(1mg/kg/日)组乳腺瘤发生率升高。另外，雌雄小鼠连续104周, 每日1次经口给予布南色林1、3及10mg/kg，雌性动物在所有剂量水平下乳腺瘤 以及垂体瘤的发生率升高。 在大鼠以及小鼠中观察到的这些变化，为多巴胺仏受体阻断作用的药物对嗤 齿类动物进行给药时常见的变化，认为是由于催乳素分泌亢进所导致。 依赖性： 布南色林大鼠身体依赖性试验中未见身体依赖性的形成。猴胃内自身给药试 验中，将布南色林换成替代介质后，4只动物中有1只出现与强化消除抗拒相似的、 一过性自身给药次数增加的现象。但在布南色林的自身给药期内，并未出现可判 断为强化效应阳性的、自身给药次数增加的现象，可以认为布南色林导致人体产 生药物依赖或者药物滥用的可能性较低。

【药理毒理】药理作用 布南色林为多巴胺受体及5-羟色胺受体拮抗剂。体外受体结合试验结果显 示，布南色林对于多巴胺匕受体亚型(D2、D3)及5-HT2A受体表现出亲和性。其 主要代谢产物N-脱乙基体对于多巴胺D2受体亚型(D2、D、)及5-HT2A受体也表 现出亲和性，但对多巴胺D2受体的亲和性仅为布南色林的1/10左右。另外，N- 脱乙基体对于5-HT2c受体及5-HT6受体也表现出亲和性。但布南色林及N-脱乙基体对于肾上腺素α1、组胺H1、蕈毒碱M1等受体的亲和性较低。 毒理研究 遗传毒性： 布南色林Ames试验、CHL/IU细胞染色体异常试验及小鼠微核试验结果均为阴性。 生殖毒性： 大鼠及家兔生殖发育毒性试验结果未见布南色林具有致畸性。 致癌性： 雌雄大鼠连续104周，每日1次经口给予布南色林0.1、0.3及1mg/kg，雌性 动物的高剂量(1mg/kg/日)组乳腺瘤发生率升高。另外，雌雄小鼠连续104周, 每日1次经口给予布南色林1、3及10mg/kg，雌性动物在所有剂量水平下乳腺瘤 以及垂体瘤的发生率升高。 在大鼠以及小鼠中观察到的这些变化，为多巴胺仏受体阻断作用的药物对嗤 齿类动物进行给药时常见的变化，认为是由于催乳素分泌亢进所导致。 依赖性： 布南色林大鼠身体依赖性试验中未见身体依赖性的形成。猴胃内自身给药试 验中，将布南色林换成替代介质后，4只动物中有1只出现与强化消除抗拒相似的、 一过性自身给药次数增加的现象。但在布南色林的自身给药期内，并未出现可判 断为强化效应阳性的、自身给药次数增加的现象，可以认为布南色林导致人体产 生药物依赖或者药物滥用的可能性较低。

【贮 藏】阴凉。

【有效期】24 个月

【批准文号】国药准字J20170045

【生产企业】Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Suzuka Plant(住友制药（苏州）有限公司分装)